保证洁净无菌车间的几点措施：

根据我公司长期以来承接净化工程的经验，在这里浅谈一下保证洁净无菌车间的几点措施：
一、洁净生产区域内的卫生设施-洁净厂房卫生要求（无菌洁净室）

万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间，清洁用具送出该区清洁、**或**

清洁用具：定期清洗、**，相关管理文件

送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质

不得设置可开启式窗户

检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室

二、无菌药品**内**控制

l去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180℃）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭吸附等

三、洗涤与干热**验证

- 洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，影响洁净室压差

- 运行时洁净区对**机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度

玻璃瓶洗涤效果验证

- 标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝减少量>3（对数单位）

- 洗涤内包材的主要目标为去除热原

干热**工艺

- 原理：使微生物氧化分解

- 除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻

- 若干热法除热原工艺能使**内**下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验

干热**实例：隧道**机验证项目

- 空载热分布试验

- 负载热穿透试验

试验材料

微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备

内**－大肠杆菌内**的制备

- **机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度

- **机热量和风量平衡确认

四、洁净无菌车间湿热**

- 原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固

- 标准**时间F0

- 基本要求

－－设备升温、降温速度符合要求

－－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和**挑战三个必要试验

空载热分布试验

- 方法：将热电偶编号安置于**机内制定位置，按121℃，15分钟 的**程序操作，连续进行3次，确定**室内冷点

- 判断标准：各测点温度达到121℃，*冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格

负载热穿透试验

- 试验方法：待**物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次**操作，还应做*大与*小装载方式试验

- 判断标准：各种组合方式的被**物中，各测点受热温度FH>=121℃（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F0>6

蒸汽**程序的验证内容

- **设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、设备运行控制系统、记录系统

- 所使用的**方式（饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等）

- **的工艺参数和运行标准（温度、压力、时间等）

- 待**物装载情况（装载方式、容器大小、*大及*小装载量）

- **程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂的数量、位置及合格/不合格标准）

- 关键参数允许的变化范围（*大及*小）

- 产品所能承受的F0值限度

- 对**工艺波动情况所做统计分析的评估报告

- 再验证计划

五、 洁净无菌车间 **过滤设备的基本要求

- 禁止使用含石棉的空气过滤器材

- 过滤装置是否吸附**组分、释放物质

过滤系统要求

- 无泄露

- 压力、流速、温度要求

- 化学性质、pH值

- 溶剂溶出物

- 生物性质应确认

- 毒性试验

- 通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求

六、灌装封口设备基本要求

- 便于操作和调节

- 便于清洁处理

- 与单向流（层流）系统具有*佳的配合状态

- 可重复重现工作状态（验证目的）

- 高灵活性

－－装量准确，精度好，装量检测方便

－－速度满足生产规模要求

－－分装部件可在线/离线清洗**

－－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低

－－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能

－－加塞位置准确

－－轧盖松紧适中，产品密封性好

灌封重量监测系统

- 在设备*低速时进行静态充填重量检测

- 100％生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称）

- 人工检测时应尽量加大检测频率

封口设备的验证

- 制品包装的气密性

－－真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验）

－－真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验）

－－电真空检漏

－－设备自动检漏

七、配制工艺设备与管道系统基本要求

- 需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露

- 计量装置准确，不会对系统造成污染

- 材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑

- 系统清洗、**功能好

- 搅拌密封严密，不会对配料造成污染

- 阀门、管路连接严密，装卸方便

- 系统应方便进行在线清洗（CIP）、**（吸吮）

配制工艺设备与管道系统的清洁验证

- 清洗介质－水（溶解度较大物质）

－－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。

－－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内**

－－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗，*后用注射用水冲洗，测内**

- 清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）

判断标准

- 残留物：小等于10ppm

- 重铬酸钾残留物：小等于10ppm

- pH值：与原注射用水一致

- 杂菌：小于25cfu/ml

- 内**：小于0.25EU/ml

采用重铬酸钾硫酸液为清洁剂时，因清洁能力极强，不再检测产品的残留量，而检测控制重铬酸钾硫酸液的残留量

八、无菌厂房的清洁**

- 检查无菌区域内的厂房清洁规程

－－无菌区域的厂房**介质、方法和验证文件

－－无菌区域的**后管理情况，无菌保证周期

- 无菌设备的清洁

－－清洁完成后，应将水排空

－－采用饱和蒸汽**时，应在温度较低的地方放置生物指示剂和温度传感器

－－使用甲醛作为**剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物检测

九、洁净（无菌）衣的洗涤与****确认

检查条款5204：100000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时是否按照要求**。按此条款理解，无菌操作区工作服可在十万级，甚至三十万级区清洁，经**后，装在一个加盖的容器中，然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入无菌操作区，但在无菌药品生产过程中，这种做法存在污染的风险，应尽量避免，除非有强有力的数据证明可行。

十、无菌1万级区域**方法

- 液体**剂**

－－室内地面、墙面、天棚、门窗

－－设备、用具、操作台、桌椅表面

－－设备搬入过程的**

- 气体**剂**（无菌室内空间）

－－甲醛气体

－－石碳酸与乳酸混合气体（1：1）

－－戊二醛气体

－－气化双氧水

－－臭氧

－－紫外线

无菌室**标准

107个枯草芽孢杆菌**后含菌量应减少3个对数单位

无菌1万级区域****系统验证

- **挑战试验

－－方法：每个试验位置的培养皿内有含107个枯草芽孢杆菌的试纸2张，设定**程序熏蒸后取一张试纸做菌检，如果无菌则试验完成，若有菌用另一张试纸做含菌数试验

－－标准：**后枯草杆菌残留104为合格

－－熏蒸无菌后室内残留量的测试应有残余浓度<1～2ppm

十一、无菌药品密封性试验

- 供试品：3％胰蛋白胨大豆肉汤，灌封，**

- 菌液：大肠杆菌，32℃培养48小时，标定

- 供试品浸入，32℃培养14天，淋洗，**

- 检查：供试品是否浑浊，有无破裂

- 标准：不得浑浊，破裂者除外

- 阳性对照

玻璃瓶、硬质塑料瓶等无菌制

品采用真空检漏。

- 无菌药品生产直接接触药品包装材料不得回收使用

- 无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、**到使用时间的间隔应有规定

- 无菌药品的药液从配制到**或**过滤和灌装完毕的时间间隔应有规定

无菌药品生产验证主要内容

- 生产环境（厂房）

- 设备（洗瓶、**、过滤、灌装）

- 材料（瓶、塞、铝盖）

- 介质（N2、压缩空气）

- 人员（鞋、帽、衣、手套、口罩）

- 工艺（灌装作业要求，包括轧盖）

- 检验方法：无菌检查

- 无菌分装或无菌灌装线的培养基灌装试验，二年一次

- **过滤系统验证

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