| 原料药影响因素试验主要内容 (一)影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨**的固有稳定性、了解影响其稳定性的 因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学 依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄 层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。 1．高温试验 供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量下降5％)，则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 2．高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液(15.5～60℃，相对湿度75％±1％)或KNO3饱和溶液(25℃， 相对湿度92.5％)。 3．强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放 置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除光源产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定。同时要防止尘埃进入光照箱。 此外，根据**的性质必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其他条件对**稳定性的影响，并研究分 解产物的分析方法。****应对分解产物的性质进行必要的分析。 (二)加速试验 此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速**的化学或物理变化，探讨**的稳定性，为 药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下， 如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度 60％±5％的情况下(可用NaNO2饱和溶液，25～40℃相对湿度64％～61.5％)进行加速试验，时间仍为6 个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干 燥器，设备应能控制所需的温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。 对温度特别敏感的**，预计只能在冰箱中(4～8℃)保存，此种**的加速试验，可在温度25℃±2℃、 相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为6个月。 (三)长期试验 长期试验是在接近**的实际贮存条件25℃±2℃进行，其目的为制订**的有效期提供依据。供试品 要求3批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需��续考察，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定**的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95％可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验没有取得足够数据(例如只有18个月)，也可用统计分析以确定**的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其*短的时间为有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，表明**是很稳定的，则不作统计分析。 对温度特别敏感的**，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检 测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。 原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。 |