领导这一研究的是华裔科学家,美国默克研究实验室**研究员XiaomingGuan,其主要的研究方向是肥胖症的潜在****-蛙皮素(Bombesin)受体亚型-3激动剂等。
在**篇文章中,研究人员**找到能与铃蟾素受体亚型3(BRS-3)结合的物质,并深入研究。他们发现能与BRS-3强有力结合的有高度选择性的非肽类配体,而且能够口服,他们称之为Bag-I,这是一种促效剂。他们也发现了拮抗剂配体,称为Bantag-I。
肥胖的根本问题是进食热卡过剩及消耗代谢不足,这两者都是由**神经控制的。自从发现瘦素以后,本以为能解决肥胖问题,实际上却无效。以后相继又发现了许多有关物质,如黑皮素、神经肽Y、内源**酚样通道等,但疗效均有限,说明存在多种代偿通道。
BRS-3在自然界或人体内与什么配体相结合,至今未明。仅仅在1997年有人用基因方法知道鼠的BRS-3与代谢有关。而*新的研究发现能与BRS-3强有力结合的有高度选择性的非肽类配体,而且能够口服,他们称之为Bag-I,这是一种促效剂。他们也发现了拮抗剂配体,称为Bantag-I。
研究人员对大鼠脑室内滴注Bantag-I12天,可使摄食增加12%,体重自50.2克增至69.4克,增加的主要是脂肪组织。给小鼠口服Bag-I30mg/kg及100mg/kg,小剂量者未见体重下降,高剂量者对一般小鼠减少体重5%,而对因过食致肥者减少体重11%。对肥胖鼠低剂量者也减少6%,而且高剂量组可见进食减少23%。小鼠在禁食时一般会自行减少能量消耗约30%,但用Bag-I后仍可增加能量消耗,约维持10小时。Bag-I对杂饲鼠增加空腹能量消耗约20%。
应用放射性Bag,用放射自显影法可见下丘脑、前脑、尾脑及杏仁核和丘脑都有中到高度BRS-3结合,说明此受体主要分布在这些部位,与摄食及代谢有关。另外还发现多巴胺能及血清素能神经元密度也有少量结合。口服Bag-I后在1、6及20小时脑内BRS-3的占有率各为80%、28%及<10%,说明其半寿期短。另外他们用分别敲除有关摄食等各通道基因的小鼠做实验,仍能使进食减少,说明这些通道与BRS-3可能是互补的,并不重复。
另外一篇文章中,研究人员进行了一些进一步的实验,他们分别敲除了有关摄食等通道相关的基因,进行小鼠敲除实验,结果发现这些通道与BRS-3可能是互补的,并不重复。
研究人员利用放射自显法方法观察到下丘脑、前脑、尾脑及杏仁核和丘脑中都有受体能与BRS-3结合,这说明这一受体的分布于摄食及代谢有关。研究人员希望能进一步在临床上验证Bag-I的作用。
原文检索:
Regulation of Energy Homeostasis by Bombesin Receptor Subtype-3:Selective Receptor Agonists for the Treatment of ObesityBombesin receptor subtype 3 (BRS-3) is a G protein coupled receptorwhose natural ligand is unknown. We developed potent, selectiveagonist (Bag-1, Bag-2) and antagonist (Bantag-1) ligands to exploreBRS-3 function. BRS-3-binding sites were identified in thehypothalamus, caudal brainstem, and several midbrain nuclei thatharbor monoaminergic cell bodies. Antagonist administrationincreased food intake and body weight, whereas agonists increasedmetabolic rate and reduced food intake and body weight. Prolongedhigh levels of receptor occupancy increased weight loss, suggestinga lack of tachyphylaxis. BRS-3 agonist effectiveness was absent inBrs3/Y (BRS-3 null) mice but was maintained in Npy/Agrp/, Mc4r/,Cnr1/, and Leprdb/db mice. In addition, Brs3/Y mice lost weightupon treatment with either a MC4R agonist or a CB1R inverseagonist. These results demonstrate that BRS-3 has a role in energyhomeostasis that complements several well-known pathways and thatBRS-3 agonists represent a potential approach to the treatment ofobesity.