*新Nature解析癌症中两种重要因子的作用

领导这一研究的是美国麻省总医院皮肤生物学研究中心的G. PaoloDotto博士，其在皮肤癌研究方面获得了许多重要的成果，比如发现了发现了与刺激一种名为角化细胞的皮肤细胞繁殖的EGFR响应相关的肿瘤的分子机制。

鳞状细胞癌SCC亦称皮样癌，主要从有鳞状上皮复盖的皮肤开始。皮肤和结膜交界处的睑缘是其多发部位。此类癌肿恶性程度较基底细胞癌者为高。发展较快，破坏也较大。即可破坏眼部组织，侵入副鼻窦或颅内，又可以通过**管转移至耳前或颌下**结，甚至引起全身性转移。

鳞状细胞癌是用钙调磷酸酶Calcineurin抑制剂对器官移植患者进行**抑制**所产生的一种常见并发症。在这篇文章中，研究人员发现完好的钙调磷酸酶/NFAT信号作用通道对于抑制SCC发展很重要，ATF3转录因子表达的增加在肿瘤发生中扮演一个关键角色。

钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子(Calcineurin/NFAT)信号转导通路广泛存在于多种组织器官中，它通过NFAT蛋白的脱磷酸化及核内转位，激活下游基因的转录，调节细胞的生长、发育及功能。*近的研究证明，该通路对胰腺β细胞的生长、发育及***作用过程中相关基因的转录可能也具有刺激作用，揭示了一个有关糖尿病发病机制和**的新模式。

而这项研究则提出钙调磷酸酶/NFAT信号作用通道对于抑制SCC发展很重要，ATF3转录因子表达的增加在肿瘤发生中扮演一个关键角色，这对于分析研究鳞状细胞癌的发生具有重要的意义。

G. PaoloDotto博士研究组之前曾发现与EGFR响应相关的肿瘤的分子机制。EGFR刺激一种名为角化细胞的皮肤细胞的繁殖，同时阻止它们变得更加专门化。这种蛋白质的过度效应会刺激皮肤癌中的肿瘤发展。如今，科学家们发现，通过防止一种肿瘤关键基因Notch1的表达，EGFR控制了皮肤癌中的这些功能。

在角质细胞癌的细胞系和肿瘤中，基因Notch1的表达显著降低。在寻找可能激活 Notch蛋白质信号的小分子时，G. PaoloDotto和共同作者在人类角化细胞癌和皮肤癌中发现，EGFR是一个对Notch1基因表达起关键性副作用的因子。通过分析模式小鼠与EGFR相关的皮肤癌的分子机制，他们发现，EGFR通过抑制肿瘤抑制因子p53基因而中止了Notch1的表达。EGFR是癌症**的一个重要靶标，几种选择性的EGFR抑制剂**已经被批准用于临床。这些发现可以让科学家们进一步认识对应于EGFR抑制的肿瘤的分子机制。

原文检索：

Opposing roles for calcineurin and ATF3 in squamous skincancer

Calcineurin inhibitors such as cyclosporin A (CsA) are the mainstayof immunosuppressive treatment for organ transplant recipients.Squamous cell carcinoma (SCC) of the skin is a major complicationof treatment with these drugs, with a 65 to 100-fold higher riskthan in the normal population1. By contrast, the incidence of basalcell carcinoma (BCC), the other major keratinocyte-derived tumourof the skin, of melanoma and of internal malignancies increases toa significantly lesser extent1. Here we report that genetic andpharmacological suppression of calcineurin/nuclear factor ofactivated T cells (NFAT) function promotes tumour formation inmouse skin and in xenografts, in immune compromised mice, ofH-rasV12 (also known as Hras1)-expressing primary humankeratinocytes or keratinocyte-derived SCC cells. Calcineurin/NFATinhibition counteracts p53 (also known as TRP53)-dependent cancercell senescence, thereby increasing tumorigenic potential. ATF3, amember of the ‘enlarged’ AP-1 family, is selectively induced bycalcineurin/NFAT inhibition, both under experimental conditions andin clinically occurring tumours, and increased ATF3 expressionaccounts for suppression of p53-dependent senescence and enhancedtumorigenic potential. Thus, intact calcineurin/NFAT signalling iscritically required for p53 and senescence-associated mechanismsthat protect against skin squamous cancer development.