Cell：揭开癌症发展中DNA损伤的秘密

以色列耶路撒冷希伯莱大学的研究人员通过研究发现了DNA损伤的秘密。他们认为，在癌症发展的早期阶段，细胞缺乏足够的核苷酸来支持正常的DNA复制。文章发表在*新一期的《Cell》杂志上。

研究人员称，通过外部供应核苷酸，有可能减少DNA损伤，并显著降低细胞癌变的可能。因此，这一研究成果有望防止癌症发展。

这项研究工作是由希伯莱大学生命科学学院的BatshevaKerem教授领导的，她的博士研究生Assaf C.Bester证明，在多种不同的癌症类型中，细胞增殖的异常激活导致了支持正常DNA复制的核苷酸缺乏。

她们研究了当S期调节物进入细胞时的复制动力学，发现Rb-E2F通路被异常激活。HPV-16E6/E7或cyclin E癌基因对此通路的异常激活显著降低了新转化细胞的核苷酸水平。

随后，在引入了癌细胞的实验室培养过程中，研究人员能够证明，通过核苷酸的外部供应，有可能重新激活正常的DNA合成，从而否定癌细胞所引起的损伤以及癌变可能。关于这一结论，还是**被证明。核苷酸生物合成基因的转录提高是由c-myc表达介导的，这增加了核苷酸库，并挽救了复制诱导的DNA损伤。

利用这一研究成果，人们有望开发出新的方法，来防止癌前病变的发展，甚至有可能开发出减少DNA断裂的**方法。

BatshevaKerem教授主要从事的是人类遗传学研究，她的研究方向包括染色体不稳定性和人类遗传**的分子基础。她还因囊性纤维化的遗传学研究工作而闻名。2002年，她领导的一项癌细胞染色体研究表明，事实上一些化疗**能够引发新癌细胞的生长。当时这一成果是作为封面文章发表在《CancerCell》杂志的创刊号上。

原文检索：

Nucleotide Deficiency PromotesGenomic Instability in Early Stages of CancerDevelopment

Cell, Volume 145, Issue 3, 435-446, 29 April2011

Highlights
? Rb-E2F activation leads to replication stress, DNA damage, andtransformation ? Cells with activated Rb-E2F proliferate withoutsufficient nucleotide levels ? Exogenous nucleosides rescuereplication stress, DNA damage, and transformation ? c-Mycexpression increases the nucleotide pool and rescues thereplication stress

Summary
Chromosomal instability in early cancer stages is caused by stresson DNA replication. The molecular basis for replicationperturbation in this context is currently unknown. We studied thereplication dynamics in cells in which a regulator of S phase entryand cell proliferation, the Rb-E2F pathway, is aberrantlyactivated. Aberrant activation of this pathway by HPV-16 E6/E7 orcyclin E oncogenes significantly decreased the cellular nucleotidelevels in the newly transformed cells. Exogenously suppliednucleosides rescued the replication stress and DNA damage anddramatically decreased oncogene-induced transformation. Increasedtranscription of nucleotide biosynthesis genes, mediated byexpressing the transcription factor c-myc, increased the nucleotidepool and also rescued the replication-induced DNA damage. Ourresults suggest a model for early oncogenesis in whichuncoordinated activation of factors regulating cell proliferationleads to insufficient nucleotides that fail to support normalreplication and genome stability.