传统光学显微镜受限于光的波长，对于200nm以下的小东西只能摇头兴叹。虽然电子显微镜可以达到纳米级的分辨率，但通电的结果容易造成样品的破坏，因此能观测的样本也相当有限。分子生物学家虽然可以做到把若干想观察的蛋白质贴上荧光卷标，但这些蛋白质还是经常挤在一块，在显微镜下分不出谁是谁。这几年高分辨率荧光显微镜跨越了一大步，使得研究者可以从纳米级观测细胞突起的伸展，从而宣告200—750纳米大小范围的模糊团块的时代结束了。比如利用光敏定位显微镜：PALM可以用来观察纳米级生物，相较于电子显微镜有更清晰的对比度，如果给不同蛋白接上不同的荧光标记，就能用来进一步研究蛋白质间的相互作用。庄小威研究组一直在研究如何用光敏开关探针来实现单分子发光技术。他们希望能用光敏开关将原本重叠在一起的几个分子图像暂时分开，这样就能获得单分子图像，从而提高分辨率。2004年庄小威研究组偶然发现某种花青染料具有光控开关，也就是说，通过使用不同颜色的光，可以随意地把它们激活成荧光状态和失活成黑暗状态。自此庄小威生开始研究这些光控探针，用它们来短暂地分离个体分子在空间上的重叠影像从而提高分辨率。之后这一研究组在Nature Methods杂志上发表，命名了一种随机光学重建显微镜（stochastic opticalreconstruction microscopy,STORM）。使用STORM可以以20nm的分辨率看到DNA分子和DNA-蛋白质复合体分子。这一方法基于光子可控开关的荧光探针和质心定位原理，在双激光激发下荧光探针随机发光，通过分子定位和分子位置重叠重构形成超高分辨率的图像，其空间分辨率目前可达20nm。
STORM虽然可以提供更高的空间分辨率，但成像时间往往需要几分钟，而且还不能满足活体实时可视的成像的需要。活细胞成像十分重要，但是要在不影响细胞正常生命活动的前提下实现高分辨率成像并不容易。庄小威研究组在这篇文章中报道了通过带有高时空分辨率的STORM，获得活细胞超高分辨率荧光成像的研究成果。
研究人员直接或间接（通过SNAP）用光敏开关染料标记蛋白，从而获得二维，和三维的活细胞超高分辨率成像，这些成像成果将有利于进一步分析研究活体细胞内部活动，而且这一方法也为科学家们分析活细胞超微结构打开了一扇窗。
原文摘要：
Fast, three-dimensional super-resolution imaging of livecellsWe report super-resolution fluorescence imaging of live cells withhigh spatiotemporal resolution using stochastic opticalreconstruction microscopy (STORM). By labeling proteins eitherdirectly or via SNAP tags with photoswitchable dyes, we obtainedtwo-dimensional (2D) and 3D super-resolution images of livingcells, using clathrin-coated pits and the transferrin cargo asmodel systems. Bright, fast-switching probes enabled us to achieve2D imaging at spatial resolutions of ~25 nm and temporalresolutions as fast as 0.5 s. We also demonstrated live-cell 3Dsuper-resolution imaging. We obtained 3D spatial resolution of ~30nm in the lateral direction and ~50 nm in the axial direction attime resolutions as fast as 1–2 s with several independentsnapshots. Using photoswitchable dyes with distinct emissionwavelengths, we also demonstrated two-color 3D super-resolutionimaging in live cells. These imaging capabilities open a new windowfor characterizing cellular structures in living cells at theultrastructural level.