亨廷顿舞蹈症是一种罕见的家族显性遗传性**。一般患者多在中年发病，表现为神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，可发展为痴呆，病情大约会持续发展15年到20年，并*终导致患者死亡。
2型类亨廷顿舞蹈症（HDL2）与亨廷顿舞蹈症类似，但却没有后者的致病突变：huntingtin基因中一段重复的CAG序列，它编码了谷氨酰胺。此突变产生了一条谷氨酰胺链，名为聚谷氨酰胺（polyQ）。而HDL2是由Junctophilin-3（JPH3）基因中的CTG/CAG重复引起的。
杨向东教授表示：“HD和HDL2的大脑都含有一种称为核内包涵体（NIs）的病理标志，它们很相似，但是在大脑中的分布形式不同。HD大脑中的NIs包含了突变的huntingtin蛋白，而HDL2没有。因此，HDL2的致病根源和发病机制仍不清楚。”
为了更好地了解HDL2，杨教授和同事以及约翰霍普金斯大学的合作者开发出一系列**人工染色体（BAC）介导的转基因小鼠模型（BAC-HDL2），其中包含了人JPH3基因中的CTG/CAG重复。BAC对**建模很有用，因为它们能够将携带**突变的大片段人DNA引入小鼠基因组，从而允许**基因的准确表达。
研究人员发现BAC-HDL2小鼠表现出HDL2患者的一些关键特征，包括年龄依赖的运动障碍、选择性脑萎缩以及NIs的大脑区域特异性分布。分子分析表明，一个新颖的启动子正驱动一段意想不到的DNA区域表达，这段序列编码了polyQ蛋白。更重要的是，BAC-HDL2以一种与HDL2患者异常相似的方式积累NIs。
杨教授表示，他们产生并鉴定了HDL2的**个BAC转基因小鼠模型。“我们的分析表明，一种新颖的polyQ蛋白的表达在HDL2发病中扮演了关键角色，并提供了实验证据，说明HD和HDL2可能有着重叠的polyQ介导的**机理。这些机理的进一步阐明将提供**的**靶点。”（生物通 薄荷）
作者简介：
杨向东博士是加州大学洛杉矶分校——戴卫格芬医学院精神病理及生物行为科学部门的副教授。杨博士是神经科学及人类行为塞梅尔学院神经行为遗传中心的成员，并是加州大学洛杉矶分校大脑研究机构的成员。杨博士是美国国家卫生院神经退行性细胞死亡研究部门的正式成员，并担当遗传性**基金会的科学咨询委员会成员，他也是千名神经遗传科学家之一。
杨博士来自中国天津。他1991年毕业于耶鲁大学的分子生物物理学与生物化学系，获得了学士和硕士学位，并于1998年获得洛克菲勒大学的博士学位。
原文检索：
An Antisense CAG Repeat Transcript atJPH3 Locus Mediates Expanded Polyglutamine Protein Toxicity inHuntington's Disease-like 2 Mice
Neuron, Volume 70, Issue 3, 427-440, 12 May2011
Highlights? An expanded CAG transcript mediates polyglutamine toxicity inHDL2 mice ? HDL2 mice with genetic silencing of CUG transcriptsstill manifest polyQ toxicity ? HDL2 and HD may share overlappingmechanisms in polyQ-mediated CBP interference
SummaryHuntington's disease-like-2 (HDL2) is a phenocopy of Huntington'sdisease caused by CTG/CAG repeat expansion at the Junctophilin-3(JPH3) locus. The mechanisms underlying HDL2 pathogenesis remainunclear. Here we developed a BAC transgenic mouse model of HDL2(BAC-HDL2) that exhibits progressive motor deficits, selectiveneurodegenerative pathology, and ubiquitin-positive nuclearinclusions (NIs). Molecular analyses reveal a promoter at thetransgene locus driving the expression of a CAG repeat transcript(HDL2-CAG) from the strand antisense to JPH3, which encodes anexpanded polyglutamine (polyQ) protein. Importantly, BAC-HDL2 mice,but not control BAC mice, accumulate polyQ-containing NIs in apattern strikingly similar to those in the patients. Furthermore,BAC mice with genetic silencing of the expanded CUG transcriptstill express HDL2-CAG transcript and manifest polyQ pathogenesis.Finally, studies of HDL2 mice and patients revealed CBPsequestration into NIs and evidence for interference ofCBP-mediated transcriptional activation. These results suggestoverlapping polyQ-mediated pathogenic mechanisms in HD andHDL2.