英国遗传学家霍尔丹曾提出，男性生殖细胞系可能比女性生殖细胞系更容易突变。而千人基因组计划的成员利用新兴技术，**直接比较了男性和女性的生殖细胞系突变率，认为生殖细胞系的denovo突变率要比之前意识到的变化更大。该项研究成果发表在6月12日的《Nature Genetics》在线版上。
千人基因组计划的多名成员利用概率算法、定向重测序以及单体型分期，评估了两个家庭的denovo突变率。这两个家庭，一个是欧洲裔，一个是非洲裔，而他们的基因组已经在计划的试验阶段得到了测序。研究结果表明，每个父母传递了平均30个生殖系突变给子女，不过每个家庭之间来自父母的突变比例不同。
研究人员一直推测男性比女性传递了更多生殖细胞系突变，因为精子所需的细胞分裂比卵子要多得多，这也就加大了突变的几率。然而，具体的突变率仍然是个谜，因为过去对生殖细胞系突变率的预测仅仅是依靠间接测定。
在这项研究中，加拿大蒙特利尔大学的PhilipAwadalla及其同事利用来自千人基因组计划试验阶段的基因组序列数据，直接测定了男性和女性的生殖细胞系denovo突变率。
为了追踪生殖细胞系denovo突变，研究小组的成员开发了概率算法，来发现基因组中的新突变，每个基因组通过Illumina、罗氏454和SOLiD测序平台组合来测序，平均覆盖度约为23倍。
在筛选了数千个潜在突变后，研究小组验证了真正的生殖细胞系突变，他们利用Illumina和SOLiD测序平台对来自**母细胞系和血液样本的DNA的特定位点进行了测序。
研究人员总共追踪并确认了欧洲家庭中49个生殖细胞系denovo突变，而非洲家庭中为35个。另外，还有1600个非生殖细胞系突变，代表了体细胞突变或其他突变。利用罗氏454平台的长读长，以及SNP数据，研究小组能够根据连锁的等位基因对突变进行定位，帮助确定哪个denovo突变是来自父亲或母亲。
在一个家庭中，大部分（92%）生殖细胞系denovo突变似乎来自父亲。而另一个家庭则截然不同，64%的突变来自母亲，而仅有1/3来自父亲。
研究小组认为，他们还需要更多研究，来确定这种差异中有多少是来自个体间差异，又有多少是来自同一个体不同配子的denovo突变率的差异，不过这项研究暗示了人的生殖细胞系突变率存在着很大差异。
原文检索：
Variation in genome-wide mutation rateswithin and between human families
Nature Genetics (2011)doi:10.1038/ng.862
摘要：J.B.S. Haldane proposed in 1947 that the male germline may be moremutagenic than the female germline1. Diverse studies have supportedHaldane's contention of a higher average mutation rate in the malegermline in a variety of mammals, including humans2, 3. Here wepresent, to our knowledge, the first direct comparative analysis ofmale and female germline mutation rates from the complete genomesequences of two parent-offspring trios. Through extensivevalidation, we identified 49 and 35 germline de novo mutations(DNMs) in two trio offspring, as well as 1,586 non-germline DNMsarising either somatically or in the cell lines from which the DNAwas derived. Most strikingly, in one family, we observed that 92%of germline DNMs were from the paternal germline, whereas, incontrast, in the other family, 64% of DNMs were from the maternalgermline. These observations suggest considerable variation inmutation rates within and between families.