全基因组测序开启了未来个性化医疗的大门，然而，谈到个性化医疗的推广，恐怕还有很长的路要走。近日，来自美国贝勒医学院的研究人员在《科学-转化医学》在线版上，讲述了他们如何利用全基因组测序来改善一对患病双胞胎的诊断与**。
这是一对14岁的龙凤胎，他们患有多巴反应性肌张力失常（DRD）。这是一种临床上很复杂的运动障碍，通常用L-多巴（多巴胺的前体）**。这对双胞胎经常会不自主地肌肉收缩和痉挛，几年前曾用L-多巴**过，但一些症状仍然存在。
由于多巴反应性肌张力失常可能有多个已知及未知的遗传基础，贝勒医学院的研究人员决定对这对双胞胎进行全基因组测序。基因组信息显示，该对双胞胎的乌蝶呤还原酶基因（SPR）也有遗传突变，此基因编码了一个通路中的辅助因子，此通路产生多巴胺及另一种神经递质-血清素。这些突变似乎解释了，即使用L-多巴**，一些症状仍然存在。
他们利用Life Technologies公司的SOLiD4测序平台，对这对双胞胎进行了测序，覆盖度分别为29和30倍。他们还用安捷伦的1M寡核苷酸阵列来寻找拷贝数改变。他们同时获得了其他家庭成员的DNA样品，包括未受影响的兄弟和父母。
研究人员将双胞胎的基因组序列与人类参考基因组进行了比较，并剔除了dbSNP、千人基因组计划及其他数据库中明显无害的遗传变异，得到了3个基因的潜在**相关突变，包括SPR。
之后他们又查看了家庭成员的突变区域，发现孩子母亲的SPR也有一无义突变，导致截短蛋白的生成，而孩子父亲则有一错义突变，导致氨基酸序列的改变。以上结果显示，这对双胞胎遗传了两个突变的等位基因，而他们未受影响的兄弟则都未遗传。
由于SPR突变抑制了信号通路中辅助因子的产生，影响了多巴胺和血清素的生成，研究人员认为，这类患者应该用多巴胺和血清素前体来**。实际上，当这对双胞胎的医生在**方案中加入了血清素前体5-HTP时，两个孩子的多巴反应性肌张力失常症状确实得到了改善。
文章的**作者，贝勒医学院的MatthewBainbridge认为，这项工作是一个关键的例子，说明基因组学如何改善诊断，并*终协助医生优化病人关怀
原文检索：
Whole-Genome Sequencing for OptimizedPatient Management
Sci Transl Med 15 June 2011: Vol. 3, Issue87, p. 87re3 DOI: 10.1126/scitranslmed.3002243
摘要：Whole-genome sequencing of patient DNA can facilitate diagnosis ofa disease, but its potential for guiding treatment has beenunder-realized. We interrogated the complete genome sequences of a14-year-old fraternal twin pair diagnosed with dopa(3,4-dihydroxyphenylalanine)–responsive dystonia (DRD; MendelianInheritance in Man #128230). DRD is a genetically heterogeneous andclinically complex movement disorder that is usually treated withL-dopa, a precursor of the neurotransmitter dopamine. Whole-genomesequencing identified compound heterozygous mutations in the SPRgene encoding sepiapterin reductase. Disruption of SPR causes adecrease in tetrahydrobiopterin, a cofactor required for thehydroxylase enzymes that synthesize the neurotransmitters dopamineand serotonin. Supplementation of L-dopa therapy with5-hydroxytryptophan, a serotonin precursor, resulted in clinicalimprovements in both twins.