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哈佛施扬教授Cell子刊揭示DNA修复新机制

哈佛施扬教授Cell子刊揭示DNA修复新机制
来自美国哈佛医学院、复旦大学和美国纽约威尔康乃尔医学院等处的研究人员在新研究中揭示了一种DNA修复酶与另一种DNA解螺旋酶协同作用修复遗传密码碱基损伤的新机制。这一研究成果于11月4日发表在**生物学期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

来自美国哈佛医学院、复旦大学和美国纽约威尔康乃尔医学院等处的研究人员在新研究中揭示了一种DNA修复酶与另一种DNA解螺旋酶协同作用修复遗传密码碱基损伤的新机制。这一研究成果于11月4日发表在**生物学期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。
领导这一研究的是有名华人学者施扬教授，其早年毕业于上海**医学院药学系，2004年成为哈佛医学院病理学系教授，2005年受聘复旦大学长江学者讲座教授，长期从事病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研究。并在表观遗传学研究中取得重要成就，率先发现了**个组蛋白去甲基酶。其研究成果多次在nature、cell、genes&dev等国际**杂志上发表。
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人和其他生物常暴露于多种可造成DNA损伤的环境污染物，如紫外光、多环芳烃、重金属元素。如果损伤未能得到适当的修复，可引起基因突变，并有可能进一步引发癌症或造成细胞死亡。幸运的是，虽然我们每天经历DNA损伤但并不一定会发展成为癌症。这种幸运很大程度上来自于奇妙的DNA修复功能，保护我们的细胞以防止突变。然而任何事物均存在着双面性。癌细胞也可借助DNA修复酶在保护基因组完整性的同时，对烷基化疗法产生耐受。
ALKB是一种进化上高度保守的蛋白，其同源体广泛存在于酵母、果蝇、线虫、人等多种生物中。过去的研究表明ALKB在DNA/RNA烷基化损伤修复中发挥至关重要的作用。人类的同源基因编码蛋白ALKBH3具有与ALKB相似的生物效应，均对单链DNA显示较强的活性。
在这篇文章中，研究人员获得了纯化的ALKBH3复合物，并证实它可与激活信号辅整合素1 复合体亚基3（ASCC3）协同作用促使癌细胞对DNA烷基化损伤耐受。ASCC3具有3’-5’ DNA解螺旋酶活性，借助于这一活性解开DNA双链后，ALKBH3继而识别单链DNA烷基化损伤并对其进行修复。研究人员证实当ALKBH3 或 ASCC3活性丧失时均可导致细胞中3-甲基胞嘧啶增多，抑制细胞增殖。
这一研究揭示了ALKBH3协同ASCC以细胞特异性方式维持基因组稳定的分子机制，该发现将帮助研究者们开发出特异性的**促进或破坏这些相互作用，从而推动人类**包括癌症的**。
不久前，施扬教授还带领其在复旦大学的研究小组解析了一个甲基化关键蛋白UHRF1的晶体结构及功能机制。UHRF1是一种核蛋白，过去的研究表明UHRF1在确保DNA甲基化的正确复制中起重要重要。研究人员鉴别了UHRF1与组蛋白H3的结合状态。体外结合实验分析和晶体结构数据表明UHRF1是通过PHD finger结构域结合到组蛋白H3多肽的精氨酸R2位置上。当H3R2发生甲基化作用时则可破坏这一复合物的形成。通过微点阵及染色体**共沉淀（ChIP）技术，研究人员鉴别出了UHRF1的直接靶基因。在进一步的实验分析中，研究人员证实UHRF1是通过PHD finger结构域与H3R2结合从而发挥对靶基因表达的抑制作用的。这一研究结果表明组蛋白精氨酸的甲基化作用与UHRF1的功能之间可能存在着交互影响，UHRF1与H3R2的结合事件对于维持正确的表观遗传学控制具有非常重要的意义。相关研究论文发表在7月的《Molecular cell》杂志上。

生物通推荐原文摘要：
DNA Unwinding by ASCC3 Helicase Is Coupled to ALKBH3-Dependent DNA Alkylation Repair and Cancer Cell Proliferation
Demethylation by the AlkB dioxygenases represents an important mechanism for repair of N-alkylated nucleotides. However, little is known about their functions in mammalian cells. We report the purification of the ALKBH3 complex and demonstrate its association with the activating signal cointegrator complex (ASCC). ALKBH3 is overexpressed in various cancers, and both ALKBH3 and ASCC are important for alkylation damage resistance in these tumor cell lines. ASCC3, the largest subunit of ASCC, encodes a 3-5 DNA helicase, whose activity is crucial for the generation of single-stranded DNA upon which ALKBH3 preferentially functions for dealkylation. In cell lines that are dependent on ALKBH3 and ASCC3 for alkylation damage resistance, loss of ALKBH3 or ASCC3 leads to increased 3-methylcytosine and reduced cell proliferation, which correlates with pH2A.X and 53BP1 foci formation. Our data provide a molecular mechanism by which ALKBH3 collaborates with ASCC to maintain genomic integrity in a cell-type specific manner.
作者简介：
施扬
1960年3月生。1982年毕业于上海**医学院药学系**化学业余，获学士学位。1988年获美国纽约大学博士学位。1988～1991年，在普林斯顿大学分子生物学系处置博士后研讨。1991年被聘为哈佛医学院细胞与分子生物学系助理教授；1993年受聘负责哈佛医学院病理学系助理教授，1997年晋升为哈佛医学院病理学系副教授，2004年晋升为该院病理学系教授。2005年受聘长江学者讲座教授。历久奋力于病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研讨，研讨成果在nature、cell、genes&dev等国内**杂志上发表。

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