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Science：解开***之谜

青霉素和其他***的出现使医药发生了**性的改变，将曾经是致死性的**转变为了容易**的**。然而，尽管***在临床上应用已有70多年，其杀死**的确切机制却仍是一个待解之谜。生物通 www.ebiotrade.com
近日来自麻省理工学院和波士顿大学的研究人员揭开了三类主要的***潜在的杀伤机制：**生成了一些破坏性分子，通过一连串细胞事件对细胞DNA造成了致命性的损伤。相关论文发表在4月20日的《科学》（Science）杂志上。
研究人员表示详细了解这一机制可以帮助科学家们改进现有的**。在过去40年只有少数的新***被开发出来，而大量的**株却对当前可用的**产生耐受。生物通 www.ebiotrade.com
波士顿大学生物医药工程学教授James Collins说：“这有可能提高我们当前‘武器库’的杀伤效应，减少所需剂量，或使**株对现有的***重新敏感。
破坏性的自由基生物通 www.ebiotrade.com
2007年，Collins证明三类主要的***——喹诺酮类、β-内酰胺类和氨基糖苷类——可通过生成高度破坏性的分子羟基自由基（hydroxyl radicals）来杀伤**细胞。当时，他和其他的研究人员就猜测自由基对它们遭遇的所有细胞成分发动了**的攻击。
麻省理工学院生物学教授Graham Walker 说：“它们几乎对一切都产生反应。它们会追击脂质、它们能氧化蛋白，它们能氧化DNA。”然而在新研究中，研究人员发现这种损伤大部分并非是致命性的，生物通 www.ebiotrade.com
研究人员证明能对**造成致死性损伤的是羟基诱导的鸟嘌呤损伤，鸟嘌呤（G）是组成DNA的四个基本核苷酸碱基之一。当这种损伤的鸟嘌呤插入到DNA中时，**会致力修复这种损伤，但*终加速了自身的死亡。“这并非是导致所有杀伤效应的原因，但事实它却占据了相当重要的比重，”Walker说。
*初，Walker对于DNA修复酶的研究令到研究人员怀疑这种氧化鸟嘌呤有可能在***介导的细胞死亡中发挥了作用。在**个研究阶段，他们发现了一种特异的DNA聚合酶DinB非常善于利用氧化鸟嘌呤元件来合成DNA。生物通 www.ebiotrade.com
然而，DinB不仅在DNA复制过程中将氧化鸟嘌呤插入到了其正确碱基对胞嘧啶（C）的对面，还将其插入到了腺嘌呤（A）的对面。研究人员发现当太多氧化鸟嘌呤被掺入到新的DNA链中时，细胞将无法成功去除这些损害，因此导致了死亡。
基于这些基础的DNA修复研究，Walker和他的同事们于是猜测***生成的羟基自由基是否有可能引发了相同的一连串的DNA损伤。事实证明果然如此。生物通 www.ebiotrade.com
一旦***处理导致的氧化鸟嘌呤插入到DNA中，一个旨在修复DNA的细胞系统就会采取行动。一些称之为MutY 和 MutM的特异性酶通过剪断DNA来启动胞修复过程，正常情况下这一修复机制可以帮助细胞应对DNA中存在的氧化鸟嘌呤。然而这种修复也是具有高风险的，因为它需要打开DNA双螺旋，在错误碱基被替换时切断DNA链。如果两种这样的修复在DNA反向链附近的位置同时发生，那么DNA就会发生双链断裂，这通常对细胞具有致命效应。
“原本应该保护你，确保准确性的系统变成了刽子手，”Walker说。生物通 www.ebiotrade.com
哈佛医学院微生物和**生物学教授Deborah Hung说：“新研究代表随着我们重新了解***的作用机制会开启下一个重要的篇章。我们过去思考我们所知的，现在我们意识到所有的简单假设都是错误的，它其实更为的复杂。”
新目标生物通 www.ebiotrade.com
研究人员表示在某些情况下***诱导的DNA损伤，**细胞能够通过利用一个称之为同源重组的过程修复双链DNA断裂从而挽救自身。使得同源重组所需的酶失活有可能提高**对***的敏感性。
“我们的工作表明参与双链DNA断裂修复的蛋白有可能成为非常有意思值得探究的靶标，成为改变**杀伤效应的一条途径，”Collins说。生物通 www.ebiotrade.com
此外，研究人员还证实还有另外一条机制参与了氨基糖苷类***引起的细胞死亡。在这些***处理的细胞中，氧化鸟嘌呤被掺入到了信使RNA中，导致了错误蛋白生成，转而启动更多的羟基自由基生成，由此产生更多的氧化鸟嘌呤。研究人员目前正在致力进一步地了解***杀伤**的机制。
（生物通：何嫱）生物通 www.ebiotrade.com
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Oxidation of the Guanine Nucleotide Pool Underlies Cell Death by Bactericidal Antibiotics
A detailed understanding of the mechanisms that underlie antibiotic killing is important for the derivation of new classes of antibiotics and clinically useful adjuvants for current antimicrobial therapies. Our efforts to understand why DinB (DNA polymerase IV) overproduction is cytotoxic to Escherichia coli led to the unexpected insight that oxidation of guanine to 8-oxo-guanine in the nucleotide pool underlies much of the cell death caused by both DinB overproduction and bactericidal antibiotics. We propose a model in which the cytotoxicity of beta-lactams and quinolones predominantly results from lethal double-strand DNA breaks caused by incomplete repair of closely spaced 8-oxo-deoxyguanosine lesions, whereas the cytotoxicity of aminoglycosides might additionally result from mistranslation due to the incorporation of 8-oxo-guanine into newly synthesized RNAs.

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