所有**药都是**疗法？

昨天《Science Translational Medicine》发表一篇评论文章点评同期发表的一篇关于T-DM1 在乳腺癌动物模型的原创文章。T-DM1（商品名Kadcyla）是赫赛汀与细胞毒**emtansine组成的抗体-**偶联**（ADC），已经上市用于HER2阳性晚期乳腺癌。原来认为的机理是赫赛汀选择性地和HER2结合，然后内化，释放细胞毒emtansine杀死癌细胞，这样比系统给药emtansine的**性更好。原来以为这是故事的结尾，但这篇文章认为这可能只是故事的开头，因为在小鼠实验中肿瘤细胞被杀死后肿瘤组织的**细胞不仅显着增加，而且都被激活。难道所有****都有这个**成分？

首先得说说这两篇文章的关系。那篇原创文章是瑞士和德国的科学家所写，但使用罗氏的**Kadcyla。而那篇评论文章作者是罗氏员工，这当然不是不允许，但大家应该知道这种关系不一定能保持完全中立。

现在**疗法比较成功的肿瘤是那些**细胞比较容易侵入的肿瘤，如黑色素瘤和肺癌。乳腺癌除了三阴性乳腺癌外**细胞侵入较难，所以哨卡抑制剂效果不佳。乳腺癌是*大、*致命的肿瘤之一，如果能通过化疗打开肿瘤组织对**系统的防范那将是一个重要的突破。在这篇原创文章中，T-DM1**不仅增加肿瘤组织的CD4+/CD8+ T细胞数量，而且IFN分泌增加，说明这些**细胞被激活。当然CTLA4/PD1表达也增加，这也是**系统被激活的一个标志因为这些控制系统在**激活时也要启动以保证**应答失控。但是如果联合使用CTLA4/PD1抗体则可以进一步激活**系统。事实证明T-DM1和CTLA4/PD1抗体联用显着延长移植乳腺癌细胞的小鼠寿命，而且产生**记忆。另一个意外发现是进入肿瘤的CD4+多是Treg，但这这个环境中Treg并没有抑制CD8+细胞活性。

临床上也发现使用Kadcyla的确可以增加肿瘤组织CD4+/CD8+细胞数量，只是没有动物实验显着，但这显然为**疗法的理性复方组合提供一个方向。罗氏虽然是**药大佬，但在**疗法的竞争中稍稍落后。Kadcyla虽然已经上市，但被英国的NICE认为价格与价值不符。所以Kadcyla与**疗法如哨卡抑制剂的组合是这个产品未来的一个重要成长方向。Kadcyla是**个真正成功的ADC，上市不过两年时间，而CTLA4/PD-1抗体也同样年轻、没准更具颠覆性。这两类**都与传统**有较大区别，如果二者联用成为**主流那将是真正的高科技。

那么是不是所有**药都是**疗法呢？这个问题一时半会儿还说不清楚。当然很早就有人指出化疗的疗效有**系统的功劳，具体贡献多大就不好定量了。但这的确为**药的研发提出一个重要问题。临床前很多模型用的是失去**功能的裸鼠，但如果**系统是疗效的一部分这个临床前体系需要改进。如果用和临床实际情况正相反的模型都能找到那么多**药，那么以后是否**药的研发成功率会有大幅度提高？ 希望多年以后我们回顾这段历史会感慨“do you remember 30 years ago people were freaked out about cancer？ That was hilarious。”