近年来，随着高通量测序及生物信息学分析技术的不断提高，精准医疗的理念逐渐受到关注。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以**一个新的医学时代。
精准医疗本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定**类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而**寻找到**的原因和**的靶点，并对一种**不同状态和过程进行**分类，*终实现对于**和特定患者进行个性化精准**的目的，提高**诊治与预防的效益。
目前，肿瘤的**成为精准医疗的主战场。研究人员已发现，许多分子病变是驱动癌症的诱因，这表明每种癌症都有自己的基因印记、肿瘤标记物以及不同的变异类型。虽然癌症主要是由日常生活中基因损伤积累所导致的，但可遗传性基因变异通常会增加患癌风险。当下，肿瘤的**已逐渐告别既往的经验性**模式向循证、精准方向迈进。
精准肿瘤学的目标是甄别具有共同生物学基础的患者群体，选择*有可能受益的**或**方式，提高诊治效益。它包括精准预防、精准诊断、和精准**。本文以乳腺癌、肺癌和黑色素瘤为例，介绍精准诊断与精准**的发展现状，以及面临的一些问题。
1、基因检测
精准诊断不仅能帮助临床医生识别肿瘤的类型和阶段，还能揭示致癌的基因突变，这为精准**奠定了坚实的基础。精准诊断的目标包括优化临床结果，避免不必要的**，降低**副作用，以及避免耐药性的发生。
BRCA1/2基因的发现是精准诊断发展的里程碑事件。BRCA1/2是从一个乳腺癌家系中发现的，研究表明，该基因的突变与乳腺癌有着某种关联。目前，BRCA1/2和其它的乳腺癌易感基因的基因检测，成了肿瘤精准检测的经典范例，全球大约有100万人接受了BRCA1/2突变检测。BRCA1的突变类型大概有1800种，BRCA2的突变类型大概有2000种。在乳腺癌突变基因中，BRCA1/2发生变异的影响要超过tumor protein p53 (TP53)、phosphatase and tensin homolog (PTEN)、liver kinase B1 (LKB1)、cadherin1(CDH1)等基因发生变异的影响。
基因检测已被开发用于肿瘤的诊断、预测和预后等方面，其中一些已经得到食品和**管理局的批准，而另一些仍在开发中。如表1所示。在乳腺癌基因检测方面，由Agendia公司开发的涉及70个检测基因的MammaPrint，目前已被FDA批准；在肺癌基因检测方面，由QIAGEN公司开发的涉及1个检测基因的Therascreen EGFR RGQ PCR kit，目前已被FDA批准；在黑色素瘤基因检测方面，由Roche公司开发的涉及1个检测基因的Melanoma cobas 4800 BRAF V600，目前已被FDA批准。此外，还有许多检测手段处于研发阶段。
2、靶向**
在考虑哪些患者进行靶向**以及有效**策略的监测时，肿瘤标志物十分关键。它们可以通过监测**进展和疗效，鉴别**阶段和亚型，以及预后来提高临床诊断的准确性。
在乳腺癌的靶向**上，*经典的靶标应该是****(estrogen receptor ， ER)和人类表皮生长因子受体2(HER2)，HER2能够与EGFR、HER3、HER4等酪氨酸激酶受体形成异二聚体，HER2的过表达能够诱导乳腺癌的发生。Tamoxifen(他莫昔芬)，一种拮抗雌**的前药，其在肝脏内的代谢中间产物与雌**具有很强的结合力；Trastuzumab(曲妥珠单抗)，一种单克隆抗体，能够HER2相结合，抑制其活性，适用于HER2过表达的乳腺癌患者。目前，乳腺癌其它的的一些靶向****如表2所示。
在肺癌的靶向**上，靶向**主要有EGFR inhibitor(表皮生长因子受体抑制剂)、ALK inhibitor (间变性**瘤激酶抑制剂)、BRAF inhibitor (BRAF蛋白激酶激抑制剂)、以及**检查点抑制剂，如表3所示。
Gefitinib(吉非替尼)，一种表皮生长因子受体抑制剂，因较好的**效果，较低的毒副反应，一上市就取代了传统的肺癌****，成为肺癌的一线****。但是，几乎所有使用EGFR抑制剂的患者都出现了耐药性，这是因为EGFR 发生了二次突变，比如T790M。因此，针对EGFR易突变的特性，出现了**代表皮生长因子受体抑制剂，比如afatinib(阿法替尼)。第三代表皮生长因子受体抑制剂，osimertinib(奥斯替尼)和olmutinib也已经分别在美国、韩国上市，它们能够不可逆性地与EGFR T790M相结合。
Crizotinib(克唑替尼)，一种ALK、MET和ROS1抑制剂。与传统的化疗**相比，Crizotinib(克唑替尼)已经展示出对ALK阳性肺癌患者、ROS1重排的非小细胞肺癌患者的疗效、**性等方面的优势。ALK的某些突变型，比如R1174L、L1196M和R1275Q，会对克唑替尼产生耐药性，这导致了下一代ALK抑制剂的问世，比如，Ceritinib(色瑞替尼)靶向L1196M；Alectinib(艾乐替尼)靶向R1174L、L1196M。
肿瘤细胞通过自身的PD-L1与T细胞的PD1相互作用，来逃避**系统的的“监管”，目前，Nivolumab(武纳单抗)和Pembrolizumab(派姆单抗)已被FDA批准用于非小细胞肺癌患者的二线**。
据统计，40%的黑色素瘤患者中，BRAF基因会发生突变。BRAF位于在丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号通路(Ras-Raf-MEK-ERK)中。*常见的突变型是V600E 和V600K，二者分别占73%、19%。BRAF 抑制剂主要是Vemurafenib(威罗非尼)、dabrafenib(达拉菲尼)，因为黑色素瘤极易产生耐药性，临床上采取BRAF 抑制剂和CTLA-4 抑制剂联合用药的策略。
黑色素瘤细胞会产生CTLA-4和PD1**受体蛋白，这些蛋白会抑制T细胞的**功能。CTLA-4抑制剂Ipilimumab(伊匹单抗)和PD-1抑制剂Nivolumab(武纳单抗)、Pembrolizumab(派姆单抗)已经获得FDA批准，二者联合用药用于黑色素瘤。
3、面临的障碍
目前，精准肿瘤学在临床上还面临着一些障碍。首要的是特定的分子靶向**的短缺，一些靶向**因毒副作用、高昂花费等因素面临着使用的困境。
在大规模基因组测序下，也只有肿瘤类型和大小等少量的临床数据是可用的。临床数据的准确性是有限的，并且常常缺少关键的临床信息，例如诊断时的肿瘤分期，肿瘤分级，组织类型，复发类型和存活时间等。
另一方面，据估计，每个癌症患者存在5-6个遗传突变位点，但对于不同个体和不同肿瘤存在着差异。基因突变的类型和数量的复杂性可能是精准肿瘤学研究的一大障碍。
此外，有广泛的证据表明癌细胞可以适应和逃避靶向**，还可以通过突变的目标基因或通过激活代偿途径绕过**的抑制作用。然而，这些理论中很少被充分表征或在临床中应用以抵抗耐药性。此外，微环境在**敏感性中的作用仍是进一步探索的主题。
总之，精准肿瘤学的到来并不意味着循证医学的结束。相反，我们期待着精准肿瘤学能带来更好的临床试验的设计，完善的临床诊断和更**的**。
