摘要：聚乙二醇修饰即PEG化，是将活化的PEG通过化学方法以共价键偶联到蛋白质或多肽分子上。自Davis1977年**用PEG 修饰牛血清白蛋白以来，PEG修饰技术广泛应用于多种蛋白质和多肽的化学修饰，多个PEG修饰**上市或在临床研究中。 PEG修饰具有半衰期延长、**原性降低或消失、毒副作用减少以及物理、化学和生物稳定性增强等。
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1 PEG化学结构及性质
1.1 PEG化学结构 结构式CH2(OH)-(CH2CH2O)n-CH2OH
1.2 PEG性质 聚乙二醇系列产品通常情况下溶于水和多种有机溶剂，不溶于脂肪烃、苯、乙二醇等，不会水解变质，有广泛的溶解范围和优良的相容性、很好的稳定性、润滑性、成膜性、增塑性、分散性等。系低毒物质，且无刺激性，属非离子型聚合物。
2 聚乙二醇修饰剂 根据化学修饰剂与蛋白质之间反应性质的不同，修饰反应主要分为酰化反应、烷基化反应、氧化还原反应、芳香环取代反应等类型，对蛋白质进行氨基、巯基和羧基等侧链基团进行化学修饰。根据被修饰化合物包括蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子结构以及其理化特性，公司采取不同的聚乙二醇化技术方法对这些化合物进行修饰。
2.1 随机修饰 随机修饰蛋白质多以赖氨酸的ε-NH2或α-NH2为修饰目标，由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多，这种修饰引起蛋白质中多个赖氨酸被修饰，得到的产 物是聚乙二醇化修饰异构体的混合物，目前FDA批准的已经上市的聚乙二醇化新药多数为随机修饰的产物。
2.2 定点修饰 聚乙二醇化定点修饰，是在随机修饰的基础上发展起来的**代聚乙二醇修饰技术，通过对修饰方式、PEG修饰剂和反应pH等的优化选择，实现定点修饰，这种修饰所得的产物为均一产物，异构体少，活性保留较好，**原性大大降低。
2.2.1 N端氨基定点修饰 由于蛋白质、多肽中存在多个α-NH2 和ε-NH2基团，氨基的随机修饰可能导致**活性的明显下降，这给蛋白质、多肽的修饰带来了障碍。目前我们采取对N端氨基定点修饰，特别是对于远离活性中心的N端定点修饰可以有效地保持**的原有生物活性。
2.2.2 巯基定点修饰 结合基因工程技术或Mutagenesis等方法，将巯基或一些特异性基团引入到蛋白、多肽预设位点（如不影响活性的糖基化位点、抗原决定簇等）后，再进行对该基团的修饰，这样就可得到活性保留较高和**原性降低的定点修饰产物。
2.2.3 羧基定点修饰 采用带酰肼活化基团的聚乙二醇衍生物对蛋白质、多肽进行羧基基团进行修饰， 同样可以获得定点的修饰产物。
2.2.4 酶催化修饰 采用酶催化手段诱导聚乙二醇分子与蛋白质、多肽等分子上特定的位点进行定向修饰。此方法具有一下特点：1)不需要对原蛋白质、多肽进行结构改造，保持原化合物的理化特性不受改变；2)定点修饰；3)工艺简单，容易大规模化生产和质量控制。
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3 PEG修饰对蛋白质的影响
3.1 增加溶解度和稳定性 药用PEG易溶于水和大多数极性溶剂，不溶于脂肪烃类、苯和矿物油等非极性溶剂。随相对分子质量升高，起在急性溶剂中的溶解度逐渐下降。由于 PEG共价连接蛋白质等高分子后，其天然构象产生一定的刚性，不易伸展失活，减少了分子内部基团的热震动，从而增加了热稳定性。
3.2 减少**原性和抗原性，降低毒副作用 消除或降低蛋白质等高分子的抗原性效果明显。L-天门冬酰胺酶用PEG修饰后可消除抗原性。
3.3 延长血浆半衰期和增加体内系统暴露 许多蛋白质等高分子经PEG 修饰后，抗蛋白水解酶、抗抑制剂等失活因子的能力和热稳定性提高，其体内半衰期比天然蛋白质等高分子长，对提高蛋白质等高分子的药用疗效**意义。L-天门冬酰胺酶经PEG修饰后，体内半衰期可延长13倍。一些蛋白质等高分子经PEG修饰后可改变组织的分布能力，能在血液中被靶器官选择性吸收。
3.4 增加体内生物活性和疗效 一些PEG修饰后的蛋白质等高分子抗蛋白水解酶水解、抗抑制剂、抗酸碱和有机溶剂等变性失活能力提高。原因是PEG所产生的空间屏蔽阻挡了失活因子的进攻。此外，蛋白质等高分子中对蛋白水解酶等失活因子敏感基团被修饰，使其能力提高。过氧化氢酶经PEG修饰后，抗胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶水解能力明显提高。
3.5 减少给药次数，降低病人痛苦 PEG可使大多数蛋白质等高分子毒性减少，且本身无毒性(相对分子质量>1000)，相对分子质量为4000的PEG可按每千克体重16g的剂量，以10%的溶液**地注射入鼠、兔、猴等动物体内，不伤害蛋白质和细胞。
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4 PEG修饰的应用 学**或蛋白质**等在产生作用的同时，一般都存在自身无法克服的问题；如较短的作用周期，较大的抗**原性及毒副作用。聚乙二醇化技术是一种将聚乙二醇活化后链接到**分子或**表面的技术。聚乙二醇可以增加**的水溶性，降低毒副作用，减少**原性，提高**在体内的稳定性，同时延长**循环半衰期。
4.1 尿激酶(UK) 尿激酶主要是相对分子质量为31300和54700的高分子物质。尿激酶是一种碱性蛋白酶，由肾脏产生，主要存在于人及哺乳动物的尿中，人尿平均含量5~6 U/ml。尿激酶也具有酯酶活力，目前已广泛应用于**各种心血栓和血栓梗塞**。
4.2 PEG的活化及对壳聚糖的修饰作用 用聚乙二醇 (ＰＥＧ)修饰壳聚糖可望使二者的优良性质得到有利结合。提高壳聚糖作为生物医学工程材料的生物相容性,改进吸附性能等重要作用。ＰＥＧ末端羟基可以进行多种活化。
4.3 人红细胞生成素(EPO) 沈富兵等研究了PEG化重组人红细胞生成素(在动物体内的作用。经动物皮下注射后比较PEG化重组人红细胞生成素与普通人红细胞生成素在网织红细胞百分数、用药频度、肾性贫血纠正及对病模动物的保护作用。表明PEG化重组人红细胞生成素网织红细胞百分数升高持续时间可达7d以上，而普通人红细胞生成素组只能达到4d；在周剂量(0.08μg/只)相同的条件下，PEG化重组人红细胞生成素 每周给药1次，小鼠红细胞比容(HCT)增高15.3%，与普通人红细胞生成素每周给药3次的HCT 增高13.4%的效果相当，而与普通人红细胞生成素每周用药1次的HCT增高6.0%有明显差异。在病模大鼠的贫血**实验中，PEGEPO不仅每周1次给药能达到普通人红细胞生成素每周3次给药的效果，而且对患病大鼠的死亡保护作用也远优于普通人红细胞生成素。说明PEG化重组人红细胞生成素作用时间持久，用药次数少，纠正贫血效果明显，保护效果良好。
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