无菌兽药生产质量管理的特殊要求（一）
**章 范 围
**条 无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
二条 本要求适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的mie菌和无菌生产过程。
二章 原 则
第三条 无菌兽药的生产须满足其质量要求,应当大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌兽药的生产应当严格按照设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其他质量特性不能只依赖于任何形式的终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条 无菌兽药按生产工艺可分为两类:采用终mie菌工艺的为终mie菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非终mie菌产品。
第五条 无菌兽药生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条 物料准备、产品配制和灌装(灌封)或分装等操作应当在洁净区内分区域(室)进行。
第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌兽药生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章 洁净度级别与监测
第八条 洁净区的设计应当符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条 无菌兽药生产所需的洁净区可分为以下4个级别:
A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域应当均匀送风,风速为0.45m/s,不均匀度不超过±20%
(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌兽药生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:
注:
(1)A级洁净区(静态和动态)、B级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为ISO5,以≥0.5μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区(动态)的空气悬浮粒子的级别为ISO7。对于C级洁净区(静态和动态)而言,空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。
对于D级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。
(2)在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。
(3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“zui差状况”下进行动态测试。
第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:
(一)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估,确定取样点的位置并进行日常动态监控。
(二)在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染(如活生物)可能损坏尘埃粒子计数器时,应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时,由于产品本身产生粒子或液滴,允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
(三)在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。
可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度,调整采样频率和采样量。
(四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
(五)日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
(六)在A级洁净区和B级洁净区,连续或有规律地出现少量≥5.0μm的悬浮粒子时,应当进行调查。
(七)生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15~20分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
(八)应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。监控要求、警jie限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应当达到规定要求。
(九)应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的洁净度造成不佳影响。
第十一条 应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不佳影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测,应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消du等操作完成后增加微生物监测。
洁净区微生物监测的动态标准(1)如下:
注:
(1)表中各数值均为平均值。
(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
第十二条 应当制定适当的悬浮粒子与微生物监测警jie限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
第十三条 无菌兽药的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
注:
(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
规定的温度和时间内,被mie菌物品所有部位均应与mie菌介质充分接触。
术 语
第八十一条 下列用语的含义是:
(一)吹灌封设备,是指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器,可连续进行吹塑、灌装、密封(简称吹灌封)操作。
(二)动态,是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。
(三)单向流,是指空气朝着同一个方向,以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清chu关键操作区域的颗粒。
(四)隔离操作器,是指配备B级(ISO5级)或更高洁净度级别的空气净化装置,并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员)完全隔离的装置或系统。
(五)静态,是指所有生产设备均已安装就绪,但没有生产活动且无操作人员在场的状态。
(六)密封,是指将容器或器具用适宜的方式封闭,以防止外部微生物侵入。
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