无菌兽药生产质量管理的特殊要求（三）
继前两周《无菌兽药生产质量管理的特殊要求（一）》与<无菌兽药生产质量管理的特殊要求（二）>的文章后，本周宏瑞带您一起解读无菌兽药生产质量管理的特殊要求的第三部分：
第九章 消 du
第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消du。
一般情况下,所采用消du剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消du替代化学消du。应当定期进行环境监测,及时发现耐受菌株及污染情况。
第四十四条 应当监测消du剂和清洁剂的微生物污染状况,配制后的消du剂和清洁剂应当存放在清洁容器内,存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消du剂和清洁剂。
第四十五条 必要时,可采用熏蒸或其他方法降低洁净区内卫生si角的微生物污染,应当验证熏蒸剂的残留水平。
第十章 生产管理
第四十六条 生产的每个阶段(包括灭jun前的各阶段)应当采取措施降低污染。
第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭jun的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺,包括所有对无菌结果有影响的关键操作,以及生产中可能出现的各种干预。
培养基模拟灌装试验的shou次验证,每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,应当重复进行培养基模拟灌装试验。通常应当每班次半年进行1次培养基模拟灌装试验,每次至少一批。
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品,培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染,应当遵循以下要求:
(一)灌装数量少于5000支时,不得检出污染品。
(二)灌装数量在5000至10000支时:
1.有1支污染,需调查,可考虑重复试验;
2.有2支污染,需调查后进行再验证。
(三)灌装数量超过10000支时:
1.有1支污染,需调查;
2.有2支污染,需调查后进行再验证。
(四)发生任何微生物污染时,均应当进行调查。
第四十八条 应当采取措施确保验证不会对生产造成不佳影响。
第四十九条 无菌原料药精制、无菌兽药配制、直接接触兽药的包装材料和器具等终清洗、A/B级洁净区内消du剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。
第五十条 必要时,应当定期监测制药用水的细jun内du素,保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。
第五十一条 当无菌生产正在进行时,应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动,避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。
第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时,物料的质量标准中应当包括微生物限度、细jun内du素或热原检查项目。
第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料;在无菌生产的过程中,不得使用此类容器和物料。
第五十四条 应当采取各种措施减少产品的微粒污染。
第五十五条 清洗完成后,包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。
第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭jun的间隔时间,以及灭jun至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。
第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭jun(或除jun过滤)的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。
第五十八条 应当根据所用灭jun方法的效果确定灭jun前产品微生物污染水平的监控标准,并定期监控。必要时,还应当监控热原或细jun内du素。
第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其他物品都应当灭jun,并通过双扉灭jun柜进入无菌生产区,或以其他方式进入无菌生产区,但应当避免引入污染。
第六十条 除另有规定外,无菌兽药批次划分的原则如下:
(一)大(小)容量注射剂以同一配液罐、终一次配制的药液所生产的均质产品为一批;同一批产品如用不同的灭jun设备或同一灭jun设备分次灭jun的,应当可以追溯;
(二)粉针剂以一批无菌原料药、在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批;
(三)冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备、在同一生产周期内生产的均质产品为一批;
(四)眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐、终一次配制所生产的均质产品为一批。
第十一章 灭jun工艺
第六十一条 无菌兽药应当尽可能采用加热方式进行终灭jun,终灭jun产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL)不得高于10-6。采用湿热灭jun方法进行*终灭jun的,通常标准灭jun时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于终灭jun。
对热不稳定的产品,可采用无菌生产操作或过滤除jun的替代方法。
第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除jun的方式进行灭jun。每一种灭jun方式都有其特定的适用范围,灭jun工艺应当与注册批准的要求相一致,且应当经过验证。
第六十三条 任何灭jun工艺在投入使用前,应当采用物理检测手段和生物指示剂,验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭jun效果。
第六十四条 应当定期对灭jun工艺的有效性进行再验证(每年至少一次)。设备重大变更后,须进行再验证。应当保存再验证记录。
第六十五条 所有的待灭jun物品均须按规定要求处理,以获得良好的灭jun效果,灭jun工艺的设计应当保证符合灭jun要求。
第六十六条 应当通过验证确认灭jun设备腔室内待灭jun产品和物品的装载方式。
第六十七条 应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂,并通过阳性对照试验确认其质量。
使用生物指示剂时,应当采取严格管理措施,防止由此所致的微生物污染。
第六十八条 应当有明确区分已灭jun产品和待灭jun产品的方法。每一车(盘或其他装载设备)产品或物料均应贴签,清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭jun。必要时,可用湿热灭jun指示带加以区分。
第六十九条 每一次灭jun操作应当有灭jun记录,并作为产品放行的依据之一。
第十二章 灭jun方法
第七十条 热力灭jun通常有湿热灭jun和干热灭jun,应当符合以下要求:
(一)在验证和生产过程中,用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置,设置的位置应当通过验证确定。
每次灭jun均应记录灭jun过程的时间-温度曲线。
采用自控和监测系统的,应当经过验证,保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障,并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭jun过程中记录获得的图谱进行对照。
(二)可使用化学或生物指示剂监控灭jun工艺,但不得替代物理测试。
(三)应当监测每种装载方式所需升温时间,且从所有被灭jun产品或物品达到设定的灭jun温度后开始计算灭jun时间。
(四)应当有措施防止已灭jun产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品,任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应当经过灭jun或除jun处理。
第七十一条 湿热灭jun应当符合以下要求:
(一)湿热灭jun工艺监测的参数应当包括灭jun时间、温度或压力。
腔室底部装有排水口的灭jun柜,必要时应当测定并记录该点在灭jun全过程中的温度数据。灭jun工艺中包括抽真空操作的,应当定期对腔室作检漏测试。
(二)除已密封的产品外,被灭jun物品应当用合适的材料适当包扎,所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭jun后能防止污染。
第十三章 无菌兽药的终处理
第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖,轧盖前离开无菌操作区或房间的,应当采取适当措施防止产品受到污染。
第七十七条 无菌兽药包装容器的密封性应当经过验证,避免产品遭受污染。
熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作100%的检漏试验,其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器,应当在预先确定的适当时间后,检查其真空度。
第七十九条 应当逐一对无菌兽药的外部污染或其他缺陷进行检查。如采用灯检法,应当在符合要求的条件下进行检查,灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其他检查方法,该方法应当经过验证,定期检查设备的性能并记录。
第十四章 质量控制
第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定,样品应当包括微生物污染风险*大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求:
(一)无菌灌装产品的样品应当包括初、终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品;
(二)*终灭jun产品应当从可能的灭jun冷点处取样;
(三)同一批产品经多个灭jun设备或同一灭jun设备分次灭jun的,样品应当从各个/次灭jun设备中抽取。
无菌兽药生产质量管理在各个环节都要严格把控，对于兽药洁净室的环境监测也不得放松！
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