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冷冻干燥工艺优化—冻结研究

冷冻干燥过程中的冻结过程非常重要，因为在冻结中形成的冰晶形态和大小以及玻璃化程度不仅影响后继的干燥速率，而且影响冻干药品的质量。因此在冻结过程中必须考虑配方、冻结速率、冻结方式、以及是否退火等问题。

冻结方式
冻结方式不同，产生的冰晶的形态和大小就不同，而且会影响后继的干燥速率和冻干药品质量。根据冻结机理，可以把冻结分为全域过冷结晶和定向结晶两类。

全域过冷结晶是指全部药液处于相同或相近的过冷度下进行冻结的方式。在全域过冷结晶中，冻结速率和冰晶成核温度是重要的参数。

全域过冷结晶按冻结速率的快慢可分为慢速冻结和快速冻结。快速冻结的冰晶细小，而且没有冻结浓缩现象，但是存在不完全冻结现象。相反，慢速冷却产生较大的冰晶，并且存在冻结浓缩的现象。Thomas W Patapoff等人发现如果把药品直接浸入液氮或干冰-乙醇溶液槽中（快速冻结），那么晶核首先在瓶壁产生，然后冰晶向中心扩散，再垂直向上扩散。由于长成的冰晶细小，而且有水平方向的结构，导致干燥阶段的传质阻力很大，升华速率降低。实验证明，快速冻结导致升华速率低，解吸速率快，慢速冻结导致升华速率快，解吸速率慢。
James A Searles等人认为冰晶成核温度是全域过冷结晶的重要因素，因为它是升华速率的主要决定因素。他们在研究中发现，冰晶成核温度从本质上来说是随机的、不稳定的，不容易控制，但是受溶液中的微粒含量和是否存在冰晶成核体等影响因素。正是冰晶成核温度的随机性导致升华干燥速率的不均匀性以及与形态相关的参数，如冻干药品表面积和解吸干燥速率。
定向结晶是指一小部分药液处于过冷状态下进行冻结的方式。Thomas W Patapoff介绍了一种垂直冻结方式。溶液用湿冰冷却，在瓶子底部用干冰冷却，形成晶核，然后放到-50℃的搁板上冻结。用这种方式冻结的样品的冰晶在垂直方向呈现烟囱状，在药品表面没有冻结浓缩层，而且整个药品的结构均一性很好，因此在干燥时的传质阻力很小，加快了冻干速率。Martin Kramer等人采用了另外一种方式实现了定向冻结。他们在真空室压力为0.1kPa，搁板温度为+10℃的条件下，让溶液开始表面冻结，形成1～3mm左右的冰晶薄层。然后解除真空，降低搁板温度到结晶温度以下进行冻结。在这种条件下长成的冰晶粗大，也呈烟囱状。同时在干燥阶段发现，升华干燥时间比采用一般冻结的时间节省了20%。分析冻干药品时还发现，对甘露醇，采用这种方式冻结的冻干品的剩余含水量比采用一般冻结的要多；但对蔗糖和甘氨酸，两者差别不大。H Schoof等人在冻干胶原质时也采用了定向结晶的方式。
冻结方式不同，产生的冰晶形态和大小就不同，后继的干燥速率也不同。实验证明，采用定向结晶方式的冻结药品的干燥速率比全域过冷结晶的快。但是无论采用哪种冻结方式，药品溶液必须部分或全部实现玻璃化冻结，以保护药品药性。
退火
退火是指把冻结药品温度升到共熔温度以下，保温一段时间，然后再降低温度到冻结温度的过程。在升华干燥之前增加退火步骤，至少有三个原因：

1、强化结晶。在冻结过程特别是快速冻结过程中，配方中结晶成分往往来不及完全结晶。但是如果该成分能为冻干药品结构提供必要的支撑或者蛋白质在该成分完全结晶后会更稳定，那么就有必要完全结晶。此外，冻结浓缩液中也会有一部分水来不及析出，使其达不到zui大浓缩状态。实验证明，当退火的温度高于配方的zui大浓缩液玻璃化转变温度Tg'时，会促进再结晶的形成使结晶成分和未冻结水结晶完全。
2、提高非晶相的zui大浓缩液玻璃化转变温度Tg'。从非晶相中除去Tg'较低的结晶成分，能够提高非晶相的Tg'。Barry J Aldous在研究非晶态碳水化合物的水合物结晶规律时发现，经过退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化转变温度由31℃上升到79℃，大大提高了稳定作用。
3、改变冰晶形态和大小分布，提高干燥效率。James A Searles等人研究认为不同的成核温度产生不同的冰晶形态和粒径大小，继而导致升华干燥的速率的不均匀。但是一个过程中的干燥速率是由zui慢的干燥药品确定的，因此不均匀的干燥速率会影响药品的质量和生产的经济性。研究证实退火过程中的相行为和重结晶可以减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和药品均匀性。
为了达到退火目的，在退火操作中，必须考虑加热速率、退火温度、退火时间等参数。但是目前由于实验手段不够先进和理论知识比较缺乏，退火机理尚有疑问，退火参数的选取仍然没有依据。

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