人们知道白介素2（IL-2）对免丨疫系统有强大的调节作用，但其严重的副作用却阻碍它的临床应用。 现在，人们已经弄清IL-2与免丨疫细胞上受体分子复杂的相互作用，这为治丨疗癌症或自身免丨疫性疾丨病开发针对性更强的疗法提供了蓝图。
在免丨疫应答中，IL-2作为生长因子刺激T细胞扩增。 不同类型的T细胞扮演着不同的角色，IL-2既可以刺激效应T细胞，也可以刺激调节性T细胞，后者可以在威胁消失后控制免丨疫系统。
加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学助理教授Nikolaos Sgourakis说：“ 在不同情况下，IL-2可以起到促进或是抑制免丨疫反应的作用。我们利用了详细的生物物理方法来研究它是如何做到的。”
Sgourakis是这项研究的通讯作者，该研究于3月17日发表在《美国国家科学院院刊》上。 里约热内卢联邦大学实验室的访问科学家Viviane De Paula是**作者，他使用核磁共振波谱（NMR）观察了IL-2的结构动力学。 该研究是与斯坦福大学Christopher Garcia小组密切合作下完成的。
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研究人员发现IL-2采取两种不同的结构形式（称为构象），影响其与不同类型T细胞上的受体相互作用。 在溶液中，IL-2可以在次要构象和主要构象之间自然来回变动。 研究还表明，某些突变或是与其它分子相互作用可使IL-2偏向采用某一种构象。
Paula说：“我们现在对IL-2细胞因子的工作原理有了更深入的了解。这是人们**次直接观察到IL-2的瞬时状态。使用NMR，我们能够描述IL-2两种构象的结构，动力学和功能。”
图片：甲基NMR分析游离小鼠IL-2的溶液动力学和基态结构
该研究为设计药丨物使IL-2稳定在特定构象上提供了可能，可广泛应用于临床治丨疗。
Sgourakis说：“根据临床目标，我们可以利用这些信息来调整平衡。如果要靶向调节性T细胞，我们需要稳定次要构象；而靶向效应T细胞，我们要稳定主要构象。”
其他研究人员的成果表明，针对IL-2的不同单克隆抗体可以促进小鼠中不同类型的T细胞扩增。 小鼠模型中，某些抗体与IL-2结合使用可有效治丨疗自身免丨疫性疾丨病和炎症。 目前，在治丨疗自身免丨疫性疾丨病的探索上，有一种类似的人单克隆抗体正往临床试验发展。
该研究解释了相关作用机制，可以进一步指导药丨物开发工作。
Garcia说：“我们发现的机制为药丨物开发提供了蓝图。每个制药公司都想知道如何工程化这种细胞因子，而本文提供了**个清晰的IL-2动力学结构。”
参考文献：
Viviane S. De Paula, Kevin M. Jude, Santrupti Nerli, Caleb R. Glassman, K. Christopher Garcia, Nikolaos G. Sgourakis. Interleukin-2 druggability is modulated by global conformational transitions controlled by a helical capping switch. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 202000419 DOI: 10.1073/pnas.2000419117
白细胞介素 2背景介绍
白细胞介素2 (IL-2)是15 kDa的糖蛋白，在人类中，由位于4号染色体 q26–28 区域的单基因编码。它是免丨疫系统中的一类信号分子，调控对具有免丨疫功能的白血球 (白细胞，通常是淋丨巴 细胞)的活性。IL-2 是机体对微生物感染的天然应答，区别外来和自身抗原。
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