PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂

PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂

PI3K-Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，该通路的紊乱会引起一系列的**，包括癌症、神经病变、自身**性**和造血型**。

PI3K主要通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活;另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。PI3K被激活后，在质膜上产生**信使PIP3，然后PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。活化的Akt通过磷酸化作用激活mTOR信号通路。mTORC1和mTORC2复合物通过调节剂如p70 S6K 和4E-BP1来调控蛋白合成和细胞生长等。

► PI3K激酶抑制剂

PI 3激酶（磷脂酰肌醇3-激酶, PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端。PI3Ks分为3个不同的亚族，I型PI3Ks是由调控亚基和110 kDa催化亚基 （IA家族有3个亚型：α-, β-，δ-; IB家族只有一个亚型：γ-）组成的异质二聚体。在某些肿瘤细胞内发现p110α的突变结构。II型PI3Ks为结构较大的同型酶（C2α-,β- 和γ-)，对wortmannin敏感但抗LY 292002活性。III型PI3Ks只有一个成员，hVps34p。它在mTOR信号通路相关的蛋白分选和营养传感中起着重要的作用。

表1 PI3K常用抑制剂

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
L-7962	LY294002	PI3K	10 mg	752元
Description：细胞渗透性，PI3K的高效选择性抑制剂，作用于酶的ATP结合位点。可在体内外实验抑制人结肠癌细胞增殖和诱导凋亡。阴性对照为LY 303511。
W-2990	Wortmannin	PI3K	10 mg	784 元
Description：强效、不可逆的PI3K特异性抑制剂（IC₅₀:2-5 nM）,以共价修饰参与磷酸转移反应的Lys-802残基的方式使PI3K失活。通过抑制PI3K/Akt信号转导级联，增强辐射或血清回收诱导的凋亡效应和阻断细胞因子的抗凋亡作用。大鼠离体脂肪中阻断许多以胰岛素受体激活方式诱导的短期代谢活动。豚鼠中性粒细胞中抑制血小板活化因子诱导的MAPK活化现象。抑制磷酸酯酶D活化。

► Akt激酶抑制剂

Akt (也称为PKB)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调控细胞生存、胰岛素信号、血管生成和肿瘤形成中扮演着重要的角色。Akt是PI3K通路下游的调节分子，活化的Akt分子磷酸化分布广泛的底物包括转录因子（如FOXO1）,激酶（GSK-3,Raf-1, ASK,Chk1）和传递关键信号的其他蛋白（如Bad，MDM2）从而参与相关的生理活动。Akt的两个关键位点磷酸化后得以完全激活：Ser³⁰⁸(被PDK1磷酸化) and Thr⁴⁷⁸(被mTOR和DNA-PK磷酸化)。目前确定Akt有三个同型异构体： Akt 1, Akt 2 和Akt 3（也称为PKB α, PKB β和PKB γ)。

表2 Akt（PKB）抑制剂

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
1663	Perifosine（KRX-0401）	Akt	5 mg	2400元
Description：口服PI3K通路中抑制Akt激活，已处于临床试验阶段。在多种人肿瘤模型系统的体内外实验中表现出强效抗增殖活性。在各种肿瘤细胞系中诱导细胞凋亡。在U937、Jurkat T人白血病细胞株中以时间-和剂量-依赖性的方式诱导凋亡。
ALX-350-118-M005	Deguelin	Akt	5 mg	868元
Description：细胞渗透性抗肿瘤活性，选择性阻断Akt激活。体外抑制肺癌症发**展模型抑制Akt活性，抑制细胞增殖-细胞聚集于细胞周期中的G2-M期。相比于正常细胞，恶化前或恶化人支气管上皮细胞高度敏感于deguelin。诱导凋亡。体内II期癌症实验中对小鼠皮肤瘤具非常明显的抑制效应。抑制环氧合酶-2(COX-2)表达。
124012	API-2	Akt	1 mg	2546元
Description：Akt/PKB选择性抑制剂，结合Akt 的PH结构域和阻断Akt 膜转位，作用于未激活或已激活的Akt。抑制磷酸化和Akt下游靶标包括Bad, GSK-3β和AFX的活化。在高水平Akt的人肿瘤细胞表现出更明显的体外诱导凋亡和生长阻滞作用。强力选择性抑制小鼠Akt过表达肿瘤的生长。抑制DNA合成，具抗HIV-1和HIV-2的抗病毒活性。可用于体内实验。

► mTOR激酶抑制剂

mTOR （哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，FK506结合蛋白12 (FKBP12)-雷帕霉素相关蛋白1）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，在调控许多通路的信号传导中发挥着重要作用，包括胰岛素信号、营养传感信号和有丝分裂信号。mTOR蛋白分子量较大(>280kD), 包含HEAT重复序列、FAT结构域、FRB（FKBP12-雷帕霉素结合）结构域、激酶结构域、NRD及FATC结构域。雷帕霉素与细胞内的受体FKBP12结合，然后与 mTOR中的FRB区结合抑制酶的活性。

细胞中mTOR以两种复合物的形式存在： mTORC1和mTORC2. mTORC1由几个蛋白组成包括调控相关蛋白Raptor，mTORC2 包括调节蛋白Rictor。只有mTORC1对雷帕霉素敏感（rapamycin）。*广为人知的mTORC1磷酸化靶点是蛋白翻译系统的关键组成成分，4E-BP和 p70-S6 激酶1。mTORC2在肌动蛋白组织中**意义。mTORC2能磷酸化和激活Akt.蛋白。PI 3K信号通路借助结节性硬化蛋白（TSC1、TSC2）调节mTOR蛋白。TSC蛋白激活小GTPase Rheb,，然后结合和激活mTOR 激酶结构域。

表3 mTOR激酶抑制剂

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
R-5000	Rapamycin	mTOR	100mg	1800元
Description：抗和抑制剂，mTOR蛋白特异性抑制剂。雷帕霉素与FKBP-12形成复合物然后结合mTOR抑制其活性。抑制IL2诱导的p70 S6激酶磷酸化和激活作用。抑制G1期因子诱导的细胞增殖，诱导小鼠B细胞凋亡。不可逆的阻滞酿酒酵母细胞循环，使处于G1期。作用机理不同于FK506和其他抑制剂，在器官移植患者**中具重要作用。可通过腹腔注射（i.p.）、肌肉注射（i.m.）或静脉注射（i.v.）进行体内动物实验。
R-7040	Ridaforolimus	mTOR	5 mg	1552元
Description：同义名为Deforolimus, AP 23573，抑制剂，新型的mTOR小分子抑制剂。通过阻断mTOR信号通路可抑制肿瘤细胞生长、分化、代谢和血管生成。临床研究显示Ridaforolimus对超过85%晚期实体瘤病人表现出抗肿瘤活性。对晚期肉瘤病人低毒性，具良好前景的临床疗效。联合使用MEK抑制剂和mTOR抑制剂-雷帕霉素或类似物ridaforolimus协同抑制人肺癌细胞系增殖，并非促进细胞死亡。
T-8040	Temsirolimus	mTOR	25 mg	2352元
Description：同义名为CCI-779，Torisel。雷帕霉素（rapamycin)衍生物，具抗肿瘤活性的mTOR抑制剂。乳腺癌肿瘤中表现出抗血管生成活性从而促进其抗肿瘤能力。在移植瘤模型中体内联合使用dexamethasone（地塞米松）表现出协同性抗骨髓瘤活性。初期ALL（急性细胞白血病）临床前模型中Temsirolimus具诱导凋亡和抑制生长活性。小细胞肺癌细胞系或顺铂**无效患者的细胞系使用Temsirolimus可逆转顺铂耐药性现象。
N-4288	NVP-BEZ235, Free Base	PI3K/mTOR	25 mg	512 元
Description： NVP-BEZ235可同时抑制PI3K和mTOR激酶活性，作用于酶的ATP结合巢。可高效且特异性阻断PI3K通路的功能性失调激活并诱导G(1)阻滞。还可以抑制动物模型中人癌症细胞的生长。体内实验表现出抗肿瘤活性。强力抑制体外VEGF诱导的细胞增殖、生存和体内VEGF诱导的血管生成。可有效终止PI3K激酶过度活化导致的拉帕替尼（lapatinib）抵抗效应。同源性B16小鼠黑素瘤肿瘤模型内该化合物明显降低肿瘤生长速度和**结转移，无明显的毒性。另外能阻止新血管生成和促进肿瘤坏死。