Molecular Psychiatry丨压后皮质在ASD患者社会记忆丧失中的重要作用

Shank1、Shank2和Shank3是位于兴奋性突触的突触后密度（PSD）处的支架蛋白，它们直接或间接地与支架蛋白和信号蛋白相互作用，以调节突触的发育、结构和功能。与SHANK1相比，当SHANK3和SHANK2基因存在突变时，观察到更高频率的认知障碍。尽管目前在确定导致ASD样行为改变的大脑区域方面取得了重大进展，但引起ASD特定表型的解剖学机制仍不清楚。

2022年9月13日，德国乌尔姆大学解剖学和细胞生物学研究所Tobias M. Boeckers课题组在Molecular Psychiatry发表了题为Shank2/3 double knockout-based screening of cortical subregions links the retrosplenial area to the loss of social memory in autism spectrum disorders的研究论文，揭示了压后皮质在ASD患者社会记忆丧失中的重要作用。

首先，课题组将Shank2Δ7−/−与Shank3Δ11−/−单KO模型小鼠杂交，建立了Shank2-Shank3双敲除小鼠系（dKO）。三箱社交结果显示：在社交**阶段，dKO小鼠在陌生鼠和空笼附近的探索时间没有差异，在社交**阶段，其在陌生鼠和熟悉鼠附近的探索时间也没也有差异，即表现出社交障碍和社交新颖性缺陷；超声发声测试（Ultrasonic vocalizations -USVs）结果显示：dKO小鼠发声次数显著减少，即表现出交流障碍；此外，dKO小鼠大理石掩埋个数增加；筑巢能力下降；其自我修饰及活动过程中的站立和跳跃时间显著增加，即表现出焦虑样表型。

为了确定特定脑区对ASD样行为的影响，课题组培育了条件性Shank2-Shank3双敲除小鼠系（dKOfx/fx）。首先，课题组选取与自闭症小鼠模刻板行为和社交缺陷相关的伏隔核（ACB）作为目标脑区，并通过**染色验证了Shank2-Shank3的敲除效果。行为学测试结果显示：ACB-dKO小鼠的自我修饰的时间增加，即伏隔核中Shank2/3蛋白的缺失会导致重复样板行为。

*后，课题组以ACB为参考，研究了其他特定脑区在Shank2-Shank3双敲除后对小鼠行为学的影响。结果显示：压后皮层（RSP）中Shank2/3的缺失导致小鼠社交新颖性降低。**染色结果显示：RSP- dKO小鼠兴奋性突触的急剧减少，且注射GFP的小鼠c-Fos阳性神经元的数量明显高于cre小鼠，即神经元的补充发生了改变。而化学遗传激活shank2/3缺陷小鼠RSP中的神经元则可以有效缓解上述行为学缺陷并增加了c-Fos阳性神经元的数量。这些结果表明：上调RSP神经元的活动可挽救Shank2和Shank3的缺失导致的突触损伤和社会行为的改变。

总的来说，本文主要通过**染色和化学遗传等方法结合行为学测试，揭示了Shank2-Shank3双敲除小鼠所表现出的社交和焦虑障碍、焦虑样表型等ASD样行为，并通过对多个脑区进行Shank2-Shank3双敲除发现特异性上调RSP神经元的活动可挽救Shank2/3的缺失导致的社交新颖性障碍和突触损伤。该研究证明了RSP脑区在调控ASD样社交记忆障碍中的重要作用，为临床ASD患者的社会行为缺陷提供了**靶点。

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