Nat Commun丨海南大学周非凡团队揭示脑膜lymph管的非侵入性调节改善AD相关认知病理

脑膜lymph管（mLVs）是wipe out颅内脑脊液（CSF）和组织液（ISF）至颅外颈深lymph结（dCLNs）的主要通路。脑膜lymph管已被证明参与了淀粉样蛋白的wipe out，被认为是阿尔茨海默病的一个潜在的treatment靶点。

基于此，2024年2月16日海南大学生物医学工程学院周非凡研究团队在Nature communications杂志发表了“Non-invasive modulation of meningeal lymphatics ameliorates ageing and Alzheimer’s disease-associated pathology and cognition in mice”揭示了对脑膜lymph管的非侵入性调节可改善小鼠的衰老和与阿尔茨海默病相关的病理和认知能力。

本研究基于mLVs的浅表空间分布，采用近红外光调节lymph引流，显著改善老年和AD小鼠的认知能力，通过减少Aβ沉积、神经炎症和神经元损伤，减轻AD相关的病理。此外，透射电子显微镜成像和RNA测序数据表明，通过光调节可以改善脑膜lymph管内皮细胞的线粒体代谢和细胞连接。这些研究共同表明，近红外光treatment可以通过恢复mLEC功能来增强mLVs的wipe out能力，从而改善认知功能。综上所述，光增强lymph引流可促进衰老和AD小鼠模型的病理缓解和认知增强，这为神经退行性病疾提供了一种潜在的改善策略。

为了探究光可以调节脑膜lymph管的假设，作者对年老的C57BL/6J小鼠进行了为期4周808 nm的无创经颅光treatment。小鼠被麻醉，剃光头皮，然后用808 nm光或室内照明经颅照明10 min。treatment后，评价mLVss的引流功能和形态变化，以及小鼠的活动能力和认知功能。首先，通过脑脊液示踪剂OVA-A647的荧光强度检测来评估脑膜lymph系统的引流能力。光处理后，老年小鼠的脑血流量无显著差异，老年小鼠脑膜lymph管面积损失恢复正常。结果表明，光照能改善老年小鼠mLVss的引流和分布，20 mW/cm2的光照具有更稳定、更有效的效果。为了评估小鼠的活动能力和认知功能，作者对光处理小鼠进行了矿场、新物体定位、新物体识别和Y迷宫试验。结果显示，各组间的总距离、平均速度、停留在中心的时间均无显著差异，说明光线不影响老年小鼠的活动能力或增加焦虑样行为。接受光照treatment的老年小鼠在新的位置或熟悉的新物体的时间明显更多，与年轻小鼠的表现相似。相反，未经处理的老年小鼠更喜欢熟悉的物体。同时，老年小鼠表现出明显更高的辨别指数。在Y迷宫测试中，老年小鼠的探索比年轻小鼠少，表现出记忆缺陷。然而，在光照treatment后，老年小鼠显著增加了花在新臂上的时间。以上结果表明，光对mLVss可以提高老年小鼠的识别和空间记忆。因此，mLVss靶向光疗可以有效恢复mLVss的分布和引流功能，改善小鼠的认知能力。

同样，作者通过immunity染色验证了光处理的AD小鼠的lymph引流能力。OVA-ICG或OVA-A647流出颈部lymph结或周围mLVs脑膜在光处理5xFAD小鼠高于未处理5xFAD小鼠，光照处理后AD小鼠的脑血流无明显变化。为了研究lymph管液运输的改善是否与mLVs的结构变化有关，通过LYVE-1immunity荧光染色来评估脑膜中的lymph管扩张。结果表明，在5xFAD小鼠中，LYVE-1⁺血管的覆盖率并没有减少，尽管已经观察到lymph引流受损。然而，在光照treatment后，AD小鼠脑膜中LYVE-1⁺血管直径增加。因此，光诱导了5xFAD小鼠中mLVs的结构扩张，而不是分布的变化。随后，在APP/PS1小鼠中，观察到mLVs的引流损伤和结构退变，显示脑膜lymph功能和分布的变性。因此，光可以改善5xFAD和APP/PS1小鼠的mLVs的引流能力和功能扩张。

为了探究光对认知功能和AD相关病理的有益影响是否依赖于mLVs引流的增加，作者对老年小鼠和5xFAD小鼠进行了mLVs损毁。然后，对mLVs损毁的老年小鼠和5xFAD小鼠进行光处理4周，随后通过行为测试评估小鼠的运动能力、焦虑、学习和记忆。在旷场测试中，光对总距离、平均速度或中心时间没有影响，表明活动能力或焦虑样行为没有改变。光处理改善了老年小鼠和AD小鼠的学习记忆功能，而对mLVs损毁小鼠没有影响。这些结果表明，光treatment对老年和AD小鼠认知改善的有益影响，mLVs损毁后取消，表明mLVs在光treatment的认知增强中发挥重要作用。为了进一步探究取消光处理是否有利于mLVs损毁的老年和AD小鼠是由于mLVs不能进行功能调节，作者评估了引流动力学和mLVs形态。结果表明，脑膜lymph和lymph系统构建了脑脊液的流动，光促进的脑膜lymph引流可能会以某种方式影响整个脑脊液循环系统以wipe out大分子。此外，在接受mLVs损毁的老年小鼠中观察到LYVE-1⁺血管面积的严重损失，并且在光照treatment下mLVs没有变化。同样，在mLVs损毁的AD小鼠中，光对改善HPC中小胶质细胞激活和淀粉样蛋白负荷的有益结果也消失。

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