tigen receptor，CAR）修饰的T细胞，为****（adoptive cellular immunotherapies，ACIs）的一种类型。
由于CAR-T细胞、程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）和程序性死亡配体1抗体（programmed death ligand 1，PD- L1）单抗、人细胞毒性T**细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocytes associated antigen 4，CTLA-4）单抗技术在肿瘤**中取得了令人瞩目的成果，2013年《科学》杂志将“肿瘤的****”列为年度自然科学领域*重大的突破。
1、CAR的结构
CAR是一种人工构建的能够特异性识别并结合肿瘤相关抗原的嵌合受体，由能够识别肿瘤抗原的抗体单链可变区和T细胞信号分子融合而成，将CAR的结构通过基因工程转入T细胞后获得CAR-T细胞。CAR-T细胞既有特异性结合肿瘤抗原的特性，又具有靶向杀伤肿瘤细胞的活性。时至今日，CAR已然经历了三代的发展。**、三代CAR与**代CAR相比，能够使CAR-T细胞在体内的存活时间明显延长，细胞毒活性、增殖能力及细胞因子的释放明显提高，进而发挥持续的体内抗肿瘤效应。
2、CAR-T细胞**成功的招牌女孩
CAR-T细胞***成功的一个案例是美国的Emily Whitehead，5岁时，她被诊断患有急性**细胞白血病。医学���，85%的急性**细胞白血病患儿来说，化疗可以**，但对于Emily Whitehead并非如此，在进行首轮化疗时发生感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了**，并排期做骨髓移植手术。等待**期间，病情再次恶化，这时医生们已经无计可施了。在此情况下，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传改造成而成为CAR-T细胞，然后再输回体内，以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同时，艾米丽连续几天发高烧，并戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。但是，奇迹出现了——艾米丽在7岁生日那天苏醒，身体逐渐康复。两年后，她依然健康，能弹钢琴，与狗狗玩耍，后来还上学了。艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。
3、CAR-T细胞**过程
CAR T细胞技术应用于临床，包括CAR-T细胞的制备及回输，具体流程分为5个步骤：(1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞；(2)利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞；(3)体外培养，大量扩增CAR-T细胞至**所需剂量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体重计算所需剂量；(4)进行回输之前的清髓**，一般为化疗，一方面可以****抑制细胞，另外可以减少肿瘤负荷从而起到增强疗效的作用；(5)回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测**反应。
4、CAR-T**血液肿瘤
近期*受瞩目的成果当属于2014年7月获得FDA突破性疗法认定的CTL019和于同年11月获得认定的JCAR015。 CTL019由宾夕法尼亚大学和诺华联合研发，属于二代CAR-T。2013年12月，在美国新奥尔良举行的第55届美国血液学会年会上，诺华的CTL019**研究结果引起轰动：针对急性**细胞白血病，接受CTL019**的86%的儿童和100%的成年患者痊愈；针对慢性**细胞白血病，47%的患者对**响应，22%的患者达到痊愈。考虑参加试验的大多数患者属于其他**无效的患病晚期，CTL019取得的成绩令人印象深刻。2014年10月，发表在《新英格兰医学杂志》上的两项早期研究结果显示，在接受诺华试验性CAR-T**CTL019**的复发（难治）性急性**细胞白血病（rALL）儿科及成年患者中，有90%的病人完全缓解。
JCAR015由生物技术领域的热门初创公司JunoTherapeutics开发，属于**代CAR-T。根据Juno Therapeutics在2014年第56届美国血液学会年会上公布的数据，在一项临床试验中，JCAR015使27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达89%。
5、CAR-T细胞**实体肿瘤
CAR-T细胞**应用的另一个领域是实体瘤。但**效果并不理想，根源在于实体瘤具有一系列不同于血液系统肿瘤的特征，不同类型实体瘤具有不同的**抑制机制，CAR-T细胞难以进人肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用，而且实体瘤中缺乏像CD19、CD20这样相对较理想的特异性表面标记。实体瘤中很少有表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性表面抗原，从而能够避免正常组织或细胞类型受到**攻击。
6、CAR T细胞**的副反应
作为一种广受关注的新疗法，与疗效同样重要的是副作用的防控。临床试验中**反应的发生率还是很高的，虽然大部分都可以自行缓解，可是也有部分患者因**反应而退出临床试验。脱靶效应和细胞因子风暴（cytokine released syndrome，CRS）是CAR-T细胞**技术应用过程中的两大**问题。
（1）脱靶效应：**反应介导的表达靶抗原的正常组织排斥反应被称为脱靶效应。在采用CD19-CAR-T细胞**急性**细胞白血病过程中，CAR-T细胞回输后会在患者体内大量扩增并**白血病细胞，同时也**正常B细胞，从而发生B细胞无能(B细胞无能能通过静脉输注**球蛋白来纠正)，B细胞随着CAR-T细胞在体内的消退而逐渐恢复至正常水平。如果B细胞无能发生在其他难以控制的靶点，其后果将很严重。例如HER2在几个正常组织包括心脏和肺部血管中低水平表达。在采用抗HER2的CAR-T进行肿瘤**时科内对心脏和肺部造成损伤。
（2）细胞因子风暴：临床研究发现，CTL019和JCAR015均存在引发“细胞因子风暴（cytokine storms）”的风险，也就是CAR-T细胞在识别杀伤肿瘤细胞的同时，释放大量的炎症因子，往往导致高烧、低血压，甚至器官衰竭。对此，目前可采用类固醇**、血管加压剂和其他的辅助方法**。此外，已有报道，用托珠单抗（tocilizumab）抑制IL-6可有效控制副作用，而不影响T细胞的**效果。
7、展望
尽管CAR-T细胞在肿瘤**中取得令人瞩目的进展，CAR-T细胞技术仍需要在很多方面做进一步的优化以提高其**性，比如优化CAR信号，寻找严格的肿瘤特异性表面分子作为靶点，确立合理的联合**方案，*佳的T细胞亚群的选择，以及T细胞培养及扩增方案的优化等等。随着CAR技术基础及临床研究的深人，CAR-T细胞****必将在肿瘤的生物细胞****中发挥越来越重要的作用。