众所周知，坚持吃降压药是高血压患者降低心脑血管**风险的关键[1]。
不过，*佳的服药时间究竟是早上还是晚上，一直以来都众说纷纭，缺乏可信的答案。甚至，关于早晚的取舍也时常让医生陷入纠结。
随着*新的临床研究结果的出炉，“早上降压好”还是“晚上降压好”，如今终于有了准确的答案。
近日，来自英国邓迪大学医学院分子和临床医学部的Thomas M MacDonald团队，在《柳叶刀》期刊发表了一项重要的随机对照研究成果[2]。
MacDonald团队设计了一项去中心化的实效性随机对照试验，将来自英国的21104位高血压病患者随机分入早晨服药组（6:00-10:00）和夜晚服药组（20:00-00:00），并对血管相关的死亡、非致死性心肌梗死/卒中导致的住院等首要结局事件进行随访和数据库对比分析。
研究结果提示，在中位时间为5.2年的随访期间，夜晚服药组首要结局事件的发生率为3.4%（362/10503），而早晨服药组则为3.7%（390/10601）。对首要结局事件发生风险进行评估后发现，夜晚服药组每100人年的随访中有0.69例事件发生，而早晨服药组则为0.72例，二者相比并无显著差异。
此研究借助大样本、长时间随访和随机对照设计，有力地证明了早晨或夜晚服用降压药，和心脑血管事件的发生风险并无关联。此研究也为高血压病患者和医生提了个醒：降压更应该关注的是**选择的合理性和服药的依从性，至于早上还是晚上吃，不妨随心决定，反正只要坚持吃就一样有益。
高血压是心血管**的主要危险因素[3]，控制良好的血压可以有效降低心脑血管**的风险。既往的降压疗法随机对照试验大多在早晨给药，但血压的昼高夜低节律变化、个体血压模式的异质性、以及早晨血压骤升与心血管事件之间的关联[4]，为血压药的*佳服用时间蒙上了一层疑云。
在既往研究中，早晨或夜晚服用降压药的优劣对比结论不一。有两项随机对照试验提示，和早晨服药组相比，睡前服药组主要心血管事件的发生风险更低[5-6]，但也有研究者对这两项试验的方法学和结论的合理性提出了质疑。
考虑到高血压患病率的居高不下，以及早晨或夜晚服药各自存在的利弊，夜晚服药相较早晨服药是否能降低主要心血管事件的发生率，便成为了MacDonald团队想要回答的重要问题。
MacDonald团队借助英国国家医疗服务体系数据库，设计了一项前瞻性、开放标签、结局盲法评估、去中心化的实效性随机对照试验，向正在服用降压**的英国成年高血压病患者发送试验登记邀请，定期值夜班和每日服用降压药次数超过1次的患者则予以排除。研究人员使用算法对符合条件的患者进行随机分组，并邮件告知患者分配的服药时间（6:00-10:00或20:00-00:00）。
后续的筛查和随访均通过注册网站与邮件完成，患者在随机化后1个月和后续每3个月填写一次在线随访问卷，对降压药的服药时间、依从性、结局和**事件的发生与否等信息展开统计。
研究的首要结局定义为血管相关的死亡、非致死性心肌梗死/卒中导致的住院等复合心血管终点事件。次要结局包括非致死性心肌梗死导致的住院、非致死性卒中导致的住院、血管相关的死亡、全因死亡率、随机服**案的依从性等。**性结局则包括跌倒、骨折和预先定义的晕眩、头重脚轻症状等。研究终点由独立的评估委员会盲法评定，并结合多个国内性数据库加以验证。
2011年12月17日-2018年6月5日期间，共有24610例患者参与筛选，21104例完成随机分组。参与者平均年龄65.1岁，女性占比42.5%，白人占比为90.5%。在中位时间为5.2年的随访期间，夜晚服药组首要结局事件的发生率为3.4%（362/10503），而早晨服药组则为3.7%（390/10601）。
夜晚服药组每100人年的随访中有0.69例事件发生，而早晨服药组则为0.72例，二者相比并无显著差异（风险比0.95，95%CI：0.83-1.10，P=0.53）。
在整个实验阶段内，有69.3%的患者完全遵从了随机分配的服**案。夜晚服药组的不依从率显著要高于早晨服药组（39.0% vs 22.5%，P<0.0001）。但*后一次随访状态报告时，整体的不依从率仅为13.4%，夜晚服药组因为**剂而被迫调整服药时间的比例也显著较高（5.2% vs 0.7%，P<0.0001）。
预先设定的**反应事件在两组间的分布也大致相似，但夜晚服药组的频繁如厕问题和其他**事件的报告率均显著高于早晨服药组。研究者对部分完成了血压测定并上报了数据的患者分析后发现，夜晚服药时，早晨的血压测定值显著较低。同理，早晨服药时，晚上的血压测定值也显著较低，但收缩压和舒张压的差异均小于2mmHg。
总的来说，MacDonald教授领衔的这一大型随机对照研究，证明了夜晚服用降压药优于早晨服药的假设并不成立，因为不同服药时间组的心血管事件发生风险并无差异，有力地回答了长期以来困扰学界的问题。这也意味着，高血压患者不必再纠结早上还是晚上吃药，按照个人习惯，怎么方便怎么来，只要坚持吃就行。学界的关注重点未来也应该放在**种类的合理选取与依从性的提升上，进而产生更大的社会效益。
此外，这个研究在回答既往的疑问的同时，也揭示了一些新的有趣的细节。夜晚服药尤其是**剂类**的高血压患者，可能需要考虑起夜相关的问题。两组患者早晚血压测定值的对比结果提示我们，患者服用的大多数降压**的药效稳定时间可能不足24小时。因此，长时间稳定降压**的开发，依然是有待解决的难题。
当然，这个研究也存在着一些不足，如患者知晓分组信息，可能对行为和报告结果产生一定的影响；自我报告**事件可能不够准确，定期收集也意味着可能存在回忆偏倚；夜晚服药组终止问卷随访的比例也要高于早晨服药组，可能对组间对比产生影响；个体的血压测定的准确性与代表性、回忆偏倚等都是可能存在的问题；参与者的种族以白人为主，结论推广时也要格外谨慎，但瑕不掩瑜。
作为基本的生命体征之一，血压在各种生理病理过程中扮演着重要的作用。期待有朝一日人类能够完全阐明，这一起起落落的数值背后的奥秘。但在这一目标实现之前，“无论早晚、坚持吃药”值得每一位高血压病患者留心。