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人体胰岛细胞移植

[关键词] 胰岛素依赖型糖尿病胰岛/移植 **排斥

袁超综述马潞林审校（北京大学第三医院泌尿科，北京 100034）

　　摘要胰岛移植是**胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的一种有效方法,可实现全***替代**,通过对血糖进行持续监测和精细的调节,可使糖代谢恢复正常而不增加低血糖的发生率,从而防止或减缓心,肾,眼等病变的发展.大量实验证明, 胰岛移植可以逆转实验动物的糖尿病状态,但临床胰岛移植目前效果还不很满意,主要由于胰岛移植物的质量与数量不足,如能移植足够数量,存活且有功能的胰岛,并适当应用**抑制剂,则临床胰岛移植效果将会显著提高。

　　目前，胰岛移植是**胰岛素依赖型糖尿病（ＩＤＤＭ）的一种有效方法，尤其适用于那些需要同时进行胰肾联合移植的晚期肾病患者（ＥＳＲＤ）(1-3)根据＂国际胰腺移植登记处＂统计（ＩＰＴＲ）:超过１０，０００例的患者进行胰
岛移植,并取得了较好的效果(4) ．它的*佳价值是重建糖代谢的内稳定．从而防止血管，神经并发症的发生．实验研究已证明，胰岛移植不仅能逆转糖尿病动物的高血糖，而且能防止糖尿病慢性并发症的发生，发展．但临床胰岛移植仍存在一定的障碍，主要由于胰岛移植物的质量与数量不足，如能移植足够数量，存活且有功能的胰岛，并适当应用**抑制剂，则临床胰岛移植效果将会有显著提高。

1 、供体的选择

　　临床胰岛移植面临的重要困难之一是难于获得大量功能良好的胰岛．随着临床同种异体胰岛移植的成功，是胚胎的胰腺供体发生严重短缺，同时由于必须长久使用**抑制剂，这在大多数已有糖尿病终末期并发症的患者中应用受到限制。　　

　　在供体的选择方面，猪胰岛作为糖尿病患者的供体*有前途(5)，因为：（１）猪胰岛是一种不受限制的组织来源；（２）猪胰岛素已被使用数十年**人类糖尿病；（３）猪胰岛素与人胰岛素仅有一个氨基酸不同，其调节碳水化合物的生理功能与人的胰岛素相似；（４）**组化技术也证实(6)，有１９％的ＩＤＤＭ患者血清不含抗猪胰岛天然抗体，提示至少部分患者在移植后能避免超急性排斥反应；（５）近年来猪胰岛分离技术得到完善，取得突破(7)。

　　同样，牛也是较理想的供体来源．与临床移植一样，动物供胰也可分为胚胎及成年两种供体，如胎猪供胰，取胎胰后经胶原酶消化分散后经体外培养形成胰岛素样细胞团（ＩＣＣ）。胎猪ＩＣＣ**原性较弱，体外培养时对糖刺激的反应性较差，对糖加茶碱的应答性较好(8)。如果以成年猪为供体，则经胶原酶分离出的胰岛**原性较强，对糖刺激的应答性较好，数量众多(9)。

　　采用动物供胰．其意义在于不仅能解决供体短缺的问题，而且还可能避免移植成功后受体糖尿病的复发，Ｍａｎｄｅｌ(10)等发现，在自发性糖尿病ＮＯＤ小鼠行同系，同种胰岛移植时，同种移植物在移植近期要比猪异种移植物存在着更严重的细胞浸润，提示异种移植似能避免致糖尿病的自身**性攻击，从这个意义上讲，异种移植要比同种移植更为优越(11)。

2、临床胰岛移植3、的部位及方法

　　胰岛移植虽然是目前**Ι型糖尿病的理想方法，但移植后的**排斥反应仍是移植失败的关键，胰岛移植未解决**排斥前，选择**特许区尤为重要。　
　

　　理想的移植部位应当**、方便，植入的Ｂ细胞能长期存活，并随血糖浓度的变化反馈调节胰岛素的分泌，使血糖维持在正常水平．国内进行胰岛移植部位主要是小网膜、三角肌和腹直肌内，但网膜内胰岛移植对胰岛组织的需要量较大，肌肉不是**特许区，影响长期疗效．国外则大多应用门静脉植入胰岛细胞的方法。瑞典Ａｄｅｒｓｓｏｎ等(12)报道三例猪ＩＣＣ门静脉内移植，术后未出现门脉高压，凝血障碍等反应，患者血、尿中猪Ｃ肽测定推知猪胰岛存活达３５０天之久，从而证明了异种胰岛在人体内的功能存活。　

　９０年代初期，胸腺因为诱导**耐受方面的重要作用而受到关注。Ｐｏｓｓｅｌｔ等(13)报道Ｌｅｗｉｓ和ＷＦ大鼠间的胸腺内胰岛移植，同时单次应用抗**细胞血清，移植物获长期存活，说明胸腺可能是一**特许区。

　　目前生物合成的胰岛装置三种：⑴以血管移植物方式被吻合到血管系统作为动静脉短路的装置；⑵移植于腹膜腔、皮下或其它部位的弥散腔(14)；⑶在Ｌｉｍ和Ｓｕｎ基础上发展起来的微囊技术(15)。　

　　近年来发展起来的人工胰岛**隔离技术，尤其是微囊化胰岛移植取得了可喜进展(16)，它是利用**隔离技术，预防胰岛移植中的**排斥反应，基本原理是通过一个人造屏障将移植物与宿主的**系统隔离开来．胰岛组织被包裹在一个人工合成的具有选择通透性的膜中，此膜可以阻止宿主对活的移植物的**排斥，小分子量的物质如营养物质，电解质，氧和分泌��生物活性物质可以通过此膜交换，而**细胞和其它产生排斥作用的代谢物则被隔离或**在外。８０年代，Ｓｕｎ和Ｏ＇Ｓｈｅａ(17)用海藻酸钠制成海藻酸钠－多聚赖氨酸－海藻酸钠膜（ＡＰＡ膜），它可在不同程度上控制糖尿病动物模型的血糖浓度，延长移植物存活时间。然而ＡＰＡ膜微囊化胰岛移植后囊周纤维化，并导致囊内胰岛营养障碍，细胞死亡(18)。１９９４年Ｉｗａｔａ等(19)用５％琼脂糖胶和５％聚苯乙烯磺酸制成微囊，微囊的*外层包被以羧甲基纤维素以增强其生物相容性，有效地增加了聚合物浓度，增强**隔离作用。Ｇｕ等(20)研究发现，应用聚乙烯对苯二酸脂（ＰＥＴ）制成网袋，移植入腹膜腔内，不仅能够保证胰岛素的扩散以及营养物质，氧的交换，还能够诱导新血管的形成，从而延长胰岛移植的存活时间。

4、 **排斥反应机理

　　胰岛移植的存活取决于排斥反应的发生与否，而目前排斥问题依然是Ι型糖尿病患者进行胰岛移植的主要障碍．一般认为，由Ｔ**细胞介导的细胞**激活是异种移植排斥反应的主要原因，大鼠，猪和人的胰岛均可在裸鼠体内生长并具有功能活性，说明Ｔ细胞是影响受体**排斥反应的主要因素，受体使用环孢素Ａ及抗**细胞血清能延长移植物的存活也支持。而体液**则在同种移植排斥反应中发挥主要作用，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ(21) 等发现，在Ι型糖尿病患者中只有１９％患者的血清对胰岛细胞呈阴性反应，另有３０％的呈强阳性和５１％的呈弱阳性反应，此研究表明，Ι型糖尿病患者体内虽可含有抗猪胰岛细胞的天然抗体，但不一定引起超急性排斥反应．尽管如此，在未来移植中可能仍需要通过配型来选择理想的供受体。另外，人体移植猪ＩＣＣ后出现明显的抗体变化提示适当选用抗Ｂ**细胞的**抑制剂可能有利于排斥反应的防治。

　　Ｆａｕｓｔｍａｎ等(22)的研究证明，小鼠胰岛中存在着两种不同的Iａ阳性细胞，一为郎格罕细胞，另一为树突状细胞（ＤＣ）(23)，ＤＣ是导致排斥反应的重要因素，且存在于胰岛组织内，除去胰岛组织中残余的ＤＣ将有助于移植胰岛的长期存活．同时受体的ＤＣ能够强有力地递呈移植物，活化宿主的**应答，在接受移植物之前或同时，注射ＤＣ单抗，也是预防排斥反应的途径之一。　　

5、排斥反应的预防

　　目前在胰岛移植中所采用的抗排斥措施，主要包括以下几个方面：⑴降低移植物的**原性。Ｅｃｋｓｔｅｉｎ等(21)发现，人的血清对猪血管内皮细胞的强阳性反应不仅存在与外分泌组织，也存在于***细胞内，故移植前应**移植物中的血管内皮细胞、树突状细胞等；⑵**隔离，包括微囊技术及**隔离室；⑶**抑制剂的应用，如皮质**、环孢素Ａ、抗**细胞球蛋白、ＦＫ５０６等；⑷诱导**耐受；⑸利用**特许区，如颅内、睾丸、门静脉系统等进行移植。

6、其它进展

　　各种来源的胰岛移植一直是ＩＤＤＭ**研究中的热点。目前为了克服胰岛移植中人源供体胰岛来源少、非自体胰岛移植需长期应用**抑制剂等弊端，通过**隔离装置，囊和中空纤维管包裹胰岛进行移植，使来源相对丰富的猪胰岛用
于人成为可能，然而如果能够获得功能性的胰岛素分泌细胞系，则可避免胰岛分离纯化带来的各种问题，因为细胞系可以大量扩增、鉴定、冻存，造价低廉，并可方便地进行同种或异种移植．但由于**糖尿病需要的胰岛素分泌是非连续性的，而且是**控制释放量的，故比其它**的基因**具有更大的难度．随着对胰岛素生物合成和分泌调节机制的深入研究以及细胞移植技术的发展，相信用**隔离的胰岛移植以及用基因工程技术建立的功能性Ｂ细胞移植，有可能成为一种简便，**的方法替代胰岛素注射。

参考文献
1.Sutherland DER, Dunn DL,Goetz DL,et al:Ann Surg 210:274,1989
2、Sollinger HW, Knechtle SJ, Reed A,et al: Ann Surg 214:703,1991
3、Sutherland DER, Moudry-Munns K, Gruessner A:In:Terasaki PI,Cecka JM(eds):Clinical Transplants.Los Angeles,Calif:UCLA Tissue Typing Laborato
ry;1993,p47
4、Sutherland DER: Newsletter Int Pancreas Transplant Reg 9:1,1997
5、Reach G.Transplant Proc,1994;26:397
6、Eckstein V, et al. Transp Proc,1992,24:681.
7、Meyer T,Chodnewska I,Czub S, et al. Transplant Proc,1998,30:354.
8、Korsgren O, Sandler S,Landstrom AS, et al. Transplantation,1988,45:5
09.
9、Marchett P, Finke EH, Gerasimidi-Vazeou A , et al. Transplantation,1991,52:209.
10、Mandel TE, Koulmanda M , Loudovaris T, et al. Transp Proc, 1989,21:3813.
11、Juan L. Contreras,et al. Transplantation ,2000,69:195-201
12、Andersson A , et al. Transp Proc, 1992,24:677.
13、Posselt M, Barker CF. Tomaszewski JE , et al. Science, 1990,249:1293-1295.
14、Lanza RP et al . Diabetes,1992;41:1503
15、Zhou D et al. Transplant Proc, 1994;26:462
16、Zimmermann U , Klock G , Federlin , et al. Electrophoresis, 1992,13:269-274.
17、Sun AM , Fan MY , Lum ZP , et al.Artif Organs, 1989, 19:567-573.
18、Soon-Shiong P, Feldman E . Nelson R ,et al. Transplantation,1992,54:769.
19、Iwata H ,Takagi T, Kobayashi K , et al. Journal of Biomedical Materials Research, 1994,28:1201.
20、Y.J.Gu.Miyamoto, et al. Transplantation Proceeding ,2000;32:2494-2495.
21、Eckstein V, Ulrichs K , Meincke G , et al. Transplantation Proc,1992,24:681
22、Faustman D , Hauptfeld V , Lacy PE, et al. Proc Natl Acad Sci USA , 1981,78:5156.
23、Rouabhia M , Germain L , Belanger F , et al. Transplantation, 1993, 56:259.

国外医学2001年**卷**册　

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