领导这一研究的是iPS技术的创始人之一日本京都大学的山中伸弥博士,其出生于日本大阪府,日本医学家,京都大学教授,大阪市立大学医学博士(1993年)。2008年获颁邵逸夫生命科学与医学奖。
多能干细胞(Pluripotent stemcell,Ps)是当前干细胞研究的热点和焦点。它可以分化成体内所有的细胞,进而形成身体的所有组织和器官。因此,多能干细胞的研究不仅具有重要的理论意义,而且在器官再生、修复和****方面**应用价值。但是过去认为多能干细胞只能从人胚胎中获得。2007年,美国和日本科学家发现,应用人和鼠的正常皮肤细胞,导入KLF4、OCT4、SOX2和C-MYC四种基因,即可由正常体细胞转化成多能干细胞。这种基因诱导而产生的多能干细胞称为诱导多能干细胞(iPs),除了皮肤细胞,其他体细胞也可以产生iPs。可以说多能干细胞研究和应用将会成为21世纪*伟大的医学生物学成就之一。然而,iPS从研究理论走向临床应用还有很艰难的路要走。现阶段,iPS临床应用所遭遇的瓶颈是:1.诱导转化成iPS的效率过低。2.C-MYC 和KLF4两基因具有致癌性。iPS所面临的这两个问题是制约iPS临床应用的*大问题。
山中伸弥研究组之前曾培育出36种不同细胞来源的iPS细胞,接下来分别将这些重新编程的多能干细胞细胞诱导成神经细胞secondaryneurospheres (SNS),将这些神经细胞植入小鼠的大脑观察小鼠的致癌性。
研究人员发现不同来源的iPS在致癌性上有很大的差异。致癌性*低的是:胚胎干细胞和胚胎成纤维细胞来源的iPS细胞,仅有8%出现致癌性。而来自小鼠尾巴皮肤细胞的iPS细胞致癌性*高,达到83%。而如果iPS细胞来自成年小鼠的胃细胞,其体内没有出现肿瘤。
为了解决这个问题,在*新的这项研究中,研究人员发现在培育iPS细胞的时候,使用基因“L-Myc”代替基因“c-Myc”,可大幅降低iPS细胞癌变的风险,从而有效生成**的iPS细胞。
研究人员发现基因“L-Myc”的结构与“c-Myc”非常相近。为了比较两种基因的功能,研究人员分别把这两种基因搭配其他3种基因一起植入实验鼠体细胞中,培育出iPS细胞。然后再令iPS细胞分化成生殖细胞,并培育出实验鼠。约两年后,用含“c-Myc”基因的iPS细胞培育的实验鼠有70%以上出现了肿瘤,而利用“L-Myc”基因的则几乎未发现肿瘤。而且新方法培育iPS细胞的效率也比较高。与使用原先的培育方法相比,使用新方法可使实验鼠体细胞转化为iPS细胞的比例提高到4倍左右,人类体细胞转化为iPS细胞的比例提高到3倍左右。与只植入其他3种基因相比,使用新方法iPS细胞分化成实验鼠生殖细胞的比例约是前者的5倍。
原文摘要:
Promotion of direct reprogramming by transformation-deficientMycInduced pluripotent stem cells (iPSCs) are generated from mouse andhuman fibroblasts by the introduction of three transcriptionfactors: Oct3/4, Sox2, and Klf4. The proto-oncogene product c-Mycmarkedly promotes iPSC generation, but also increases tumorformation in iPSC-derived chimeric mice. We report that thepromotion of iPSC generation by Myc is independent of itstransformation property. We found that another Myc family member,L-Myc, as well as c-Myc mutants (W136E and dN2), all of which havelittle transformation activity, promoted human iPSC generation moreefficiently and specifically compared with WT c-Myc. In mice, L-Mycpromoted germline transmission, but not tumor formation, in theiPSC-derived chimeric mice. These data demonstrate that differentfunctional moieties of the Myc proto-oncogene products are involvedin the transformation and promotion of directed reprogramming.