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基因测序**前夜(Origin: Gene Machine)

发布时间:2015-12-28
基因测序**前夜(Origin: Gene Machine)

太平洋生物公司的基因测序仪独辟蹊径,堪比谷歌与苹果。

在加州门洛帕克市(Menlo Park)市区的一幢写字楼里,世界上运行速度快的基因测序仪向世人展示了它的神奇。这台铝合金样机如碗柜般大小,两束激光在其中经过反光镜和透光镜之 后,射向一个30厘米高、类似6足昆虫的机器装置。在这个装置里面,两束激光汇聚于指甲盖大小的载玻片中心,而汇聚点则只有大头针的针尖那么大。

基因测序**前夜(Origin: Gene Machine)

这个点虽小,里面却充满了成千上万个比世界上体积小的晶体管还要微小的纳米孔。在这些小孔中,大约有1/3承载着DNA的片段,它们和一种经过变异的酶 混合在一起。向孔中滴入被荧光染料着色的分子后,不同种类的遗传密码即会发出特定颜色的光。光谱仪会记录下这些闪光,然后将其传入电脑进行分析。

基因测序**前夜(Origin: Gene Machine)

这台样机可以在15分钟内完成对数百万基因组的测序,同样的工作量如果用普通测序仪来做,则要耗费几天甚至几个星期。41岁的物理学家特纳 (Stephen Turner)是这场基因测序新**的先锋人物。12年前,他和同在康奈尔大学(Cornell University)研究生院的一个朋友萌生了通过纳米孔进行基因测序的想法。2000年,他创办了一家生物技术公司,要将梦想变为现实。

不过在当时,生物技术得不到风险投资的青睐,特纳于是和同为物理学家的妻子拿出了6.5万美元的个人积蓄,以维持公司的运作。当时,这些钱是他们所有的存款,而公司一整年的收入都达不到这个数字。

不过,今非昔比,鉴于特纳创办的太平洋生物公司(Pacific Biosciences)将对生物及医药领域产生**性的影响,大家把它和GoogleApple以及Intel相提并论。通过这样一部机器,研究人员可以对数以千计的病毒标本进行观察,并且立即得到数据。

另外,目前无法解读的植物基因组,也可以用特纳的机器来一探究竟。斯坦福大学的研究人员还拓展了该机器的应用,探索细胞内蛋白质生成的机理。实际上,特纳 的测序仪可以被视为一个强大的分子显微镜,可以在很多场合加以利用,比如观察**如何阻碍生物酶,从而提升**的性能。

2006年诺贝尔化学奖得主科恩伯塔(Roger Kornberg)曾经说道:“我们必须承认,如果太平洋生物公司能够成功实现产业化,它们将**占领基因测序这个市场。这家公司有非常广阔的发展前景。”科恩伯塔现在是太平洋生物公司的董事会成员。

目前,遗传领域的激烈竞争主要集中在如何提高基因测序通量,同时降低成本。2000年,对人类基因进行全测序要花费10亿美元,但7年后,这个数字已经跌 到了100万美元。位于圣地亚哥(San Diego)的荧光公司(Illumina)目前拥有价值60亿美元的基因芯片市场,该公司今年夏天开始以5万美元的价格提供人类基因组测序服务。加州山 景市(Mountain View)的整合基因公司(Complete Genomics)同样提供基因测序服务。这家新成立的公司预计,通过提高通量,基因测序的费用在明年会进一步降低至5,000美元。

特纳估计,由于人类在化学领域的突破,他的测序仪的测序通量在未来的几年里可以达到**代测序仪的9倍,到2013年则可以再提高10倍。前默克公司 (Merck)的遗传学家、现太平洋生物公司的**技术官施达特(Eric Schadt)认为:“只需一滴试剂,就可以完成整个基因测序。”

太平洋生物公司明年年初会向孟山都公司(Monsanto)和其他大型科研机构交付10台测试版机器。公司预计在明年下半年正式推出测序仪,具体的价格尚 未公布,但估计会在60万美元左右(不包括额外几十万美元的化学试剂)。太平洋生物公司目前拥有280名员工。虽然公司已经得到了2.6亿美元的风险投 资,但由于预计盈利的时间是2012年中期,所以仍需要3.5亿美元的资金来维持。为了融资,太平洋生物公司可能会在明年上市。

当代基因测序技术始于1992年。那时,技术狂人万特(J.Craig Venter)发现,同时使用多台基因测序仪可以对整个有机组织,即**,进行测序。当时,不仅由政府资助的人类基因组计划(Human Genome Project,耗资30亿美元)采用这种花费高昂的方式,而且万特的竞争对手、位于马里兰州罗克维尔市(Rockville)的赛雷拉基因公司 (Celera Genomics)也在效仿。

上世纪90年代末期,特纳在康奈尔大学的好友、生物学家科拉克(Jonas Korlach)设想出了一种他认为更经济且更便捷的基因测序方法。

当时的测序技术要求DNA首先被分割成许多微小的片段并被转化成**,然后放入测序仪中,通过分类和分析长度,辨别出4种基因代码:即A(adenine,腺嘌呤)、T(thymine,胸腺嘧啶)、G(guanine,鸟嘌呤)、C(cytosine,胞嘧啶)。但是,这种方法需要大 量的DNA分子,及许多成本高昂的化学试剂。

科拉克则提出了一个不同的想法,就是“窥视”细胞复制DNA的过程。这个方法的原理在于,细胞每一次分裂都会对整个基因进行读取和复制。不过,要攫取这个 过程却并不简单。DNA的结构有如拉链,A、T、C、G则是拉链上的锯齿。由于A只同T结合,G只同C结合,所以拉链一开一合之后,会形成两个相同的基 因。用荧光染料给基因代码做标记虽然简单,但要捕捉到微弱的闪光却非常困难。特纳的纳米技术就是在这个部分带来了突破,而解决难题的利器就是一块覆有铝涂 层且布满纳米级小孔的玻璃片。

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但是,实验室里的其他研究人员却怀疑,布满小孔的金属片是否真的那么神奇。事实后证明,这些经零模波导(zero-mode wave guides)形成的小孔,可以理想地捕捉并读取微弱的闪光。

特纳成立了一家叫做纳米流体(Nanofluidics)的公司,不过这家公司后来因为资金匮乏而倒闭。特纳和他的妻子用自己的积蓄支付了**申请费,这 样康奈尔大学就不会在公司中拥有股份。他们还自己负担研究经费,以使特纳有资格申请国家卫生研究院(National Institutes of Health)的资助。

一直以来,特纳从未停止过自己的研究工作。2003年1月,他的一篇描述测序仪样机的文章终于登上了业内受推崇的《科学》(Science)杂志的封面。

他的这次“亮相”吸引了埃里克森,此人是加州门洛帕克市达维多风险投资公司(Mohr Davidow Ventures)的合伙人。那时候,人类基因组计划刚刚完成,大部分的风险投资都对基因测序兴趣不大。但是埃里克森认为,成本更低的测序仪有朝一日会有 市场需求,于是,他给特纳投资了550万美元,后来更是大幅追加了投资。

特纳2003年5月从康奈尔大学辞职,并搬到西部创立了太平洋生物公司。为了专心研究,他放弃了担任公司的**执行官一职。曾经在电信行业做过高管的马丁 (Hugh Martin)闻讯后毛遂自荐,后成为了太平洋生物公司的经营管理者。而在技术上功不可没的科拉克也于2004年3月加入了公司。

在特纳和他的同事们研制测序仪的同时,基因技术**也在不断发展。技术更新、价格更低的测序机器大幅降低了测序成本。2007年,454生命科学公司 (454 Life Sciences)花费100万美元对DNA双链结构的发现者沃森(James Watson)进行了基因组测序。整合基因公司近宣布已经为辉瑞公司(Pfizer)和哈佛大学完成了14个人类基因组的测序,每次费用是2万美元。

整合基因公司采取了不同的策略,他们不出售测序仪,而是采用工厂批量生产的方式,同时对多组基因进行测序以降低成本。该公司称将在明年进行1万个基因组测 序。里斯旺投资银行(Leerink Swann)的遗传行业分析员罗(Isaac Ro)说:“对任何新进入市场的基因测序公司来说,大的挑战在于基因测序的价格已经被压得很低了。”

太平洋生物公司深知竞争之激烈,所以他们希望自己的产品能够有击败竞争对手的独特之处。圣地亚哥斯克里普斯研究所(Scripps Institute)的教授肖克(Nicholas Schork)目前运用太平洋生物公司的技术来研究为什么一些有抗药性的**更容易死亡。他说,现有的高速基因测序仪只能检测很短的DNA 片段,而且必须使用巨型计算机才能将其拼合。所以,一旦本来相同的基因在顺序上发生了改变,即将无害的**转变为致病**时,这种情况就会被漏掉。而如果 使用太平洋生物公司的技术,研究人员就能看得更完整。

特纳的测序仪还可用作超级显微镜,因为它能够对除基因之外的其他物质进行测序。例如,许多病毒都是由核糖核酸(RNA)构成的。太平洋生物公司的测序仪可以对RNA进行直接测序,让研究人员更好地了解病毒毒性的差异。到目前为止,尚未有其他公司掌握这项技术。

此外,斯坦福大学的研究人员还利用这台测序仪来观察核糖体,这种物质的特性是在细胞内通过基因密码生成蛋白质。对核糖体更深入的了解是研制新型***的关键,约有1/3的***可以成功地破坏病毒合成蛋白质的功能。

此时此刻,样机的零件散落在地板上,工程师们正在对它进行微调,以确保稳定性。特纳和他的同事们在一旁有说有笑,他们决定用卡通喜剧《辛普森一家》(The Simpsons)中的人物来给机器命名。

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