2016年生命科学七大领域的8大突破性进展（上）

2016年生命科学七大领域的8大突破性进展

2016年生命科学七大领域（基因**、免疫疗法、传染病、癌症、再生医学、自身免疫疾病、神经生物学）的8大突破性进展。

（一）基因**领域——越来越精准（Keeping it precise）

精准的基因编辑使得我们对一系列难治性且容易产生抗性的疾病进行**，来自哈佛医学院研究人员的研究（Nature 528， 490-495，2016）开发出一个新版本的Cas9酶或能够强有力的解决困扰CRISPR/Cas9系统的障碍，使脱靶效应降低到无法检测的水平，让我们离高度特异性的核酸酶更近了一步。

酿脓链球菌Cas9酶（SpCas9）可以和短链向导RNA（sgRNAs）一起进行基因组编辑，后者通过与靶标互补配对从而引导核酸酶结合DNA。由于sgRNAs不具有特异性，因此可能切割与靶序列相似的DNA序列，从而造成脱靶效应。这项研究中，研究人员认为非特异性剪切可能是由于核酸酶与非特异性DNA序列结合紧密导致，因此他们合成了一种与非特异性序列结合力更弱的突变核酸酶（SpCas9-HF1），在人体细胞实验中他们发现这个核酸酶可以将超过85%的靶序列切割，但是却检测不到非特异性切割。

这种方法或使得基因编辑能够进行更**的**，也为研究人员提供了一种优化核酸酶的策略。

（二）免疫疗法领域——合乎常理的生物制品（Logical biologicals）

T细胞在一些临床试验中展现出了惊人的潜力，例如：通过基因工程编辑T细胞内源性受体或者添加外源性嵌合抗原受体（CAR），使之可以识别癌细胞表面的抗原，但由于这些抗原大多数也会在正常细胞中表达，因此这种疗法经常带来严重副作用。

今年Wendell Lim实验室报道了一种有可能改善CAR**的方法，这种方法依赖于一种进化上的传统信号通路，在这条信号通路中，Notch受体与细胞外信号一起控制基因转录，从而控制细胞行为。

利用这个特点，研究人员建立了一种新的调控机制：T细胞先通过一种合成的Notch受体（SynNotch）识别癌细胞的一种抗原，以此激活对另一种肿瘤抗原特异性的CARs的转录翻译（Cell 164， 780-791， 2016； Cell 164， 770-779， 2016）。这种组合可以限制T细胞杀伤只表达这两种抗原的细胞。因此这种方法可以提高选择性、更好控制以减小**时产生的副作用。在荷瘤小鼠身上，SynNotch T细胞特异性地**了同时表达两种抗原的细胞，而对只表达一种抗原的细胞无影响。

在相同课题组随后的一篇文章中，他们表明SynNotch T细胞可以分化为需要的各种效应细胞或者选择性产生细胞毒性分子、抗体、细胞因子及佐剂，同时这些反应仅仅需要通过合成的通路就可以控制，与内源性的T细胞信号通路无关。

事实上，SynNotch T细胞可以用于对抗病毒感染、过度活化或其他功能紊乱的细胞，这大大拓宽了它的应用领域，但是还需要优化进而将之转化为临床应用。

（三）传染病领域——设计HIV抗体（Blueprints for HIV antibodies）

全有超过3600万的HIV感染患者，2015年新发感染病例超过200万，因此开发可以预防HIV感染的疫苗是全球公共卫生的要目标。但是由于HIV病毒可以很快躲过免疫系统的监视，因此传统的疫苗对之无效。

近年来，从部分感染患者身上找到可以中和一系列HIV病毒的广谱性中和抗体（bNAbs）促使研究人员尝试通过人工抗原去产生这种抗体。但是，由于这些bNAbs的前体蛋白并不与HIV结合，这个过程就变得异常复杂。

采用一种工程化手段，Amelia Escolano及其同事发现通过不断修饰针对HIV包膜蛋白（Env）的抗原，并逐步免疫小鼠，这些小鼠成功产生了针对难中和二级抗体的HIV特异性bNAbs（Cell 166， 1445-1458， 2016），而反复注射针对Env的单一抗原则不会产生bNAbs。

尽管一些HIV阳性的感染者激发了HIV bNAbs，但是这项研究是人类次采用免疫的方法成功产生HIV bNAbs。尽管这种方法太复杂以至于很难直接进行临床转化，但是它为合成HIV人工抗原并通过特殊方法激发HIV抗体带来了曙光。