描述

NPS-1034 是 AXL 和 MET 的双重抑制剂，其 IC50 值分别为 10.3 和 48 nM。

相关类别

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> TAM Receptor

研究领域 >> 癌症

靶点

IC50: 10.3 nM (AXL), 48 nM (MET)[1]

体外研究

NPS-1034是AXL和MET的双重抑制剂，IC50分别为10.3和48 nM .HCC827 / ER细胞中AXL的表达和活性显着增加，NPS-1034处理有效抑制其酪氨酸磷酸化[1]。 NPS-1034抑制MKN45和SNU638细胞系的活力，其高度表达MET基因和p-MET（磷酸化MET），IC50值分别为112.7和190.3nmol。相反，NPS-1034抑制AGS，KATOIII，NCI-N87，MKN1，MKN28和MKN74细胞活力，IC50值范围为1μmol至大于10μmol。在MKN45细胞中用NPS-1034处理后，MET磷酸化显着降低，但在MKN28细胞中则没有。 NPS-1034在AGS和MKN1细胞系中抑制肝细胞生长因子（HGF）刺激的MET自身磷酸化（Y1234 / 1235），IC50值分别<10和<50nmol。 HGF诱导的MET磷酸化被50 nmol NPS-1034完全抑制[2]。

体内研究

NPS-1034抑制肿瘤增殖，其高度表达p-MET。 NPS-1034治*疗诱导肿瘤血管形成的明显减少。在用NPS-1034处理的小鼠的肿瘤切片中，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达降低。 NPS-1034治*疗的小鼠几乎没有体重减轻，表明NPS-1034通常耐受良好[2]。

细胞实验

为了进行MTT测定，将细胞（0.5×10 4 /孔）接种在96孔无菌塑料板中并使其附着过夜。将细胞暴露于含有1％FBS的培养基中的不同剂量的NPS-1034。 72小时后，向每个孔中加入15μLMTT溶液（5mg / mL）并将板温育4小时。用100μL10％（w / v）SDS溶液溶解结晶甲，24小时。使用酶标仪[1]用分光光度法读取595nm处的吸光度。

动物实验

使用雌性严重联合免*疫缺陷（SCID）小鼠（17至20g，6周龄）。通过将Matrigel中的5×10 6个细胞植入小鼠侧腹来培养肿瘤。当肿瘤已经用载体对照或NPS-1034（10mg / kg，一周5天）达到50至100mm 3的体积时，开始每组5只小鼠的治*疗。 NPS-1034口服给药。在指定的一*天停止治*疗，随后对小鼠进行肿瘤复发。为了测量肿瘤大小，用卡尺测量肿瘤的长度（L）和宽度（W），并且肿瘤体积（TV）计算为TV =（L×W2）/ 2。根据供应商的说明，使用特异性一抗，EnVision Plus染色试剂盒和APO-Direct末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记试剂盒进行免*疫组织化学染色。通过在×40放大倍数下在5个任意选择的视野中计数免*疫阳性细胞来进行切片染色的定量分析[1]。

参考文献

[1]. Rho JK, et al. MET and AXL inhibitor NPS-1034 exerts efficacy against lung cancer cells resistant to EGFR kinase inhibitors because of MET or AXL activation. Cancer Res. 2014 Jan 1;74(1):253-62.

[2]. Shin JS, et al. NPS-1034, a novel MET inhibitor, inhibits the activated MET receptor and its constitutively active mutants. Invest New Drugs. 2014 Jun;32(3):389-99.

密度

1.4±0.1 g/cm3

分子式

C31H23F2N5O3

分子量

551.543

精*确质量

551.176880

PSA

93.94000

LogP

5.61

折射率

1.695

2-(4-Fluorophenyl)-N-{3-fluoro-4-[(3-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]phenyl}-1,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide

2-(4-fluoro-phenyl)-1,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid [3-fluoro-4-(3-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amide

1H-Pyrazole-4-carboxamide, 2-(4-fluorophenyl)-N-[3-fluoro-4-[(3-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]phenyl]-2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-

NPS-1034