描述

Tolimidone 是一个有效且有选择性的 Lyn kinase 变构激活剂，其 EC50 值为 63 nM。

相关类别

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 代谢疾*病

靶点

EC50: 63 nM (Lyn kinase)[1]

体外研究

Tolimidone（MLR-1023）与Lyn激酶的孵育引起酶活性可重复增加50％。 Tolimidone引起Lyn激酶活化的浓度依赖性增加，分别在3和10μM的浓度下实现2.3倍和2.1倍的增加。包含托利莫酮（100μM）在所测试的每种ATP浓度下使Lyn激酶活性增加3倍（Vmax = 2601U / mg）。在没有ATP的情况下，Tolimidone介导的Lyn激酶活化与预孵育期的长度成比例增加[1]。

体内研究

给予托利莫酮（MLR-1023）（30mg / kg ip）显着（p <0.05）分别在给药后将血糖水平降低至148和158mg / dL，30和90分钟。托利莫酮分别显着增加脂肪细胞分化和脂联素产生3.7倍和19倍[1]。 Tolimidone引发胰岛素反应的剂量依赖性增强，在剂量水平为30 mg / kg时观察到*大效应[2]。

激酶实验

对于每种激酶测定，将托利莫酮（MLR-1023）（10μM）与激酶和荧光素标记的蛋白质底物预孵育。通过加入ATP（对于每种激酶以Km或低于Km的浓度）引发反应，并测量荧光素磷酸肽的水平。测定一式两份进行[1]。

细胞实验

在用托利莫酮（MLR-1023）或罗格列酮（10μM）温育8天后，在小鼠3T3-L1细胞中评估脂肪细胞分化。 PPAR（α，σ和γ）反式激活研究在瞬时转染的细胞中进行，所述细胞含有用荧光素酶报告载体共转染的合适的DNA构建体（pGAL4 /PPARα，σ或γ）。将托利莫酮或合适的参考化合物与转染的细胞一起温育24小时。监测荧光素酶活性作为PPARα，σ和γ活化的量度[1]。

动物实验

8至10周龄的雄性小鼠用于基线葡萄糖，葡萄糖耐量和胰岛素水平的研究。托力西酮（MLR-1023）以5至10mL / kg的剂量体积腹膜内施用。从尾部剪切获得血液（5μL）并直接施加到葡萄糖测试条上。通过液相色谱/串联质谱法测量托利莫酮的血液水平，并通过将它们与血液中制备的托利莫酮的标准曲线进行比较来确定水平[1]。

参考文献

[1]. Saporito MS, et al. MLR-1023 is a potent and selective allosteric activator of Lyn kinase in vitro that improves glucose tolerance in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Jul;342(1):15-22.

[2]. Ochman AR, et al. The Lyn kinase activator MLR-1023 is a novel insulin receptor potentiator that elicits a rapid-onset and durable improvement in glucose homeostasis in animal models of type 2 diabetes. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Jul;342(1):23-32.

密度

1.2±0.1 g/cm3

熔点

163-164ºC

分子式

C11H10N2O2

分子量

202.209

精*确质量

202.074234

PSA

54.98000

LogP

1.37

折射率

1.598

T6N CNJ BQ EOR C1

tolimidone

QCR-285

5-(3-Methylphenoxy)-2(1H)-pyrimidinone

Tolimidone (USAN)

5-(m-Tolyloxy)-2-(1H)-pyrimidinon

2(1H)-Pyrimidinone, 5-(3-methylphenoxy)-

UNII-MU3JD8E9IS

5-m-tolyloxy-1H-pyrimidin-2-one

T6MVNJ EOR C1

Tolimidone [USAN:INN]

5-(3-Methylphenoxy)- 2(1H)-pyrimidinone CP 26154