描述

SU 5402 是一种有效的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，作用于 VEGFR2，FGFR1 和 PDGFRβ，IC50 分别为 20 nM，30 nM 和 510 nM。

相关类别

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

研究领域 >> 癌症

靶点

VEGFR2:20 nM (IC50)

FGFR1:30 nM (IC50)

PDGFRβ:510 nM (IC50)

体外研究

SU 5402与FGF-R1（flg-1）的催化结构域共结晶，发现其抑制NIH 3T3细胞中VEGF-R2（Flk-1 / KDR）和PDGF-R的酪氨酸磷酸化，IC50值为0.4和60.9 μM，分别为[1]。为了研究PKM2和LDHA的磷酸化是否以FGFR1特异性方式介导，用受体酪氨酸激酶抑制剂Dovitinib和SU5402（SU-5402）处理FTC-133。对于PKM2和LDHA孵育4小时后，Dovitinib处理导致浓度为100nM时磷酸化状态的显着降低。当以1nM和10nM的浓度施用时，未观察到显着变化。 SU 5402给药导致浓度为20μM时PKM2和LDHA磷酸化的显着降低[2]。

体内研究

施用于ΔF508-CFTR纯合小鼠的SU5402（SU5402）对FGFR1的抑制导致部分ΔF508-CFTR拯救，如唾液分泌的增加所示，小鼠中的替代“汗液测试”测定。由于唾液分泌通常是性别依赖性的，因此仅选择雄性小鼠进行这些实验。我们的结果表明用SU 5402处理ΔF508-CFTR小鼠将唾液分泌水平恢复到野生型CFTR小鼠观察到的~10％，这表明SU 5402对囊性纤维化（CF）具有治*疗益处[ 3]。选择性FGFR1抑制剂SU5402（SU5402）预防和/或逆转大鼠中MCT（野百合碱）诱导的PH。在MCT注射后第21天至第42天用SU5402治*疗的大鼠中，第42天的评估显示与用载体**的大鼠相比肺动脉压（PAP），RV /（LV + S）和远端动脉肌肉化显着降低。 （盐水）[4]。

细胞实验

将8505C和FTC133细胞培养在补充有10％FCS和1％PenStrep的DMEM / F12中，并在37℃，5％CO 2下孵育。对于B-CPAP，使用RPMI 1640培养基。通过使用受体酪氨酸激酶抑制剂TKI-258（Dovitinib）和SU 5402（20μM）对FTC133细胞进行FGFR1抑制实验。用指定的抑制剂浓度在4小时内进行抑制。对照细胞接受相应浓度的DMSO [2]。

动物实验

小鼠[3]雄性ΔF508小鼠（129 / FVB背景上的CFTRtm1Eur）和9-12周的野生型同窝小鼠腹腔注射DMSO或SU 5402（溶于DMSO中，浓度为6 mg / mL）25 mg / kg体重，每天1周。每天称重小鼠并相应地调整剂量。然后通过吸入异氟烷麻醉小鼠直至手术结束。将胆碱能拮抗剂阿托品（1mM，50μL）皮下注射到右脸颊以阻止对唾液腺的潜在胆碱能刺激。将一小条滤纸放在注射的面颊上4分钟。随后将异丙肾上腺素（10mM，37.5μL）注射到相同的斑点中以刺激唾液的肾上腺素能分泌（时间0）。过滤条（在Eppendorf管中预先称重）每隔5分钟更换一次，持续30分钟。在收集的*后对所有六个过滤条进行称重，并将结果相对于mg / g体重标准化。大鼠[4]为了评估FGFR1抑制剂SU5402对已建立的PH的潜在影响，给予成年雄性Wistar大鼠（200-250g）MCT（60mg / kg sc），未处理21天，然后随机分成2组（每组10只动物），其中一组用SU 5402（25mg / kg /天）治*疗，另一组给予载体，从第21天到第42天。所有治*疗通过皮下注射每天给药一次。

参考文献

[1]. Sun L, et al. Design, synthesis, and evaluations of substituted 3-[(3- or 4-carboxyethylpyrrol-2-yl)methylidenyl]indolin-2-ones as inhibitors of VEGF, FGF, and PDGF receptor tyrosine kinases. J Med Chem. 1999 Dec 16;42(25):5120-30.

[2]. Kachel P, et al. Phosphorylation of pyruvate kinase M2 and lactate dehydrogenase A by fibroblast growth factor receptor 1 in benign and malignant thyroid tissue. BMC Cancer. 2015 Mar 18;15:140.

[3]. Trzcińska-Daneluti AM, et al. RNA Interference Screen to Identify Kinases That Suppress Rescue of ΔF508-CFTR. Mol Cell Proteomics. 2015 Jun;14(6):1569-83.

[4]. Izikki M, et al. Endothelial-derived FGF2 contributes to the progression of pulmonary hypertension in humans and rodents. J Clin Invest. 2009 Mar;119(3):512-23.

S1479_Selleck

3-{4-Methyl-2-[(Z)-(2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrol-3-yl}propanoic acid

SU-5402

1H-Pyrrole-3-propanoic acid, 2-[(Z)-(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl-

SU 5402