3 小结
一定程度的外界应激可以通过暂时的血糖升高等反应代偿，以应对外界环境的变化，来保护机体不受进一步的损害，但在糖尿病等躯体**基础上，应激可能和躯体**产生协同作用，加重对机体的损害［6 － 7］，但其确切机制尚未阐明。
HPA( hypothalamo － pituitary － adrenal，HPA) 轴作为一个重要的负反馈调节系统，是神经***网络的枢纽，对维持机体内环境平衡起重要作用［8］。下丘脑室旁核的中间小细胞性神经元合成促肾上腺皮质**释放**( CＲH)和精氨酸加压素( AVP) ，导致垂体前叶释放肾上腺皮质**( ACTH) ，ACTH 激活肾上腺皮质细胞合成释放糖皮质**( GC) 。皮质醇( 人) /皮质酮( 大鼠) 是肾上腺皮质合成的一种糖皮质**，作为HPA 轴的终末产物，是反映肾上腺皮质功能的重要指标。慢性应激可以导致下丘脑－ 垂体－ 肾上腺轴紊乱，而2 型糖尿病患者也存在HPA 轴功能紊乱现象，具体表现以促糖皮质**昼夜节律紊乱、皮质醇分泌性亢进为主［9 － 10］。故推测慢性应激后，HPA 轴进一步活化，大量的糖皮质**释放，促进肝糖原分解，增强糖异生，减少细胞对葡萄糖的摄取而消弱胰岛素的作用，造成或加重胰岛素抵抗，进一步加重糖代谢紊乱。本实验研究发现，糖尿病大鼠血浆皮质酮、ACTH、CＲH 异常升高，给予慢性应激后，升高加剧。表明糖尿病可导致HPA 轴调节障碍而致***紊乱，**水平激增。下丘脑、垂体和肾上腺的病理结果证明糖尿病鼠HPA 轴分泌异常亢进，给予慢性应激后，紊乱加重。下丘脑细胞呈现空泡样变化，表明其分泌CＲH 旺盛。腺垂体中的嗜碱性细胞主要分泌ACTH，实验中2 型糖尿病联合慢性应激组大鼠垂体的嗜碱性细胞增多，提示大鼠垂体ACTH 分泌功能异常旺盛，分泌更多的ACTH **。大鼠肾上腺束状带是分泌皮质酮的部位，糖尿病联合应激组大鼠束状带增厚，细胞排列紊乱，束状带增厚及空泡增多表明皮质酮分泌增强。推测糖尿病联合应激组大鼠的HPA 轴处于过度活化状态。
慢性应激触发的感官信息和机体反应之间的联系涉及大脑的边缘系统，如海马，杏仁核和前额叶皮层。海马是HPA 轴调控的****，同时也是大脑内对糖皮质**反应*敏感的区域之一，作为HPA 轴负反馈调节的靶点，参与维持体内糖皮质**水平的稳定［11］。糖尿病海马损伤可导致HPA 轴负反馈调节失败，进一步加重HPA 轴功能紊乱而造成恶性循环［12］。本实验中，海马细胞的胞体固缩，深染及空泡变性提示给予2 型糖尿病大鼠慢性应激后海马损伤加剧，并推测慢性应激可能是通过损伤海马进一步导致HPA 轴分泌亢进。
糖尿病可以导致**神经系统损伤，以轻度认知功能障碍为主要表现［13］。临床研究认为糖尿病患者认知功能障碍的隐形存在，可能是患者在**缓解期仍不能恢复正常社会功能的主要原因。动物实验与临床研究结果保持一致［14］。Morris 水迷宫在神经科学领域被广泛应用于空间学习记忆的研究［15 － 16］。其中，定位航行实验检测大鼠找到水下隐藏平台的潜伏时间，时间越短，表明大鼠找到平台的学习能力越强。本实验结果表明，糖尿病组动物找到水下平台的潜伏期较正常组明显延长，而糖尿病联合慢性温和不可预知应激组大鼠的潜伏期较单纯糖尿病组更为延长。
推测糖尿病大鼠的学习能力已经开始退化，糖尿病本身就可以对机体产生一定的应激而导致机体损伤; 给予应激后，动物学习能力下降更为明显，应激加重了糖尿病对动物的损伤。空间探索实验检测大鼠在目标象限的探索时间，时间越长，表明大鼠对于平台位置的记忆能力越强。本实验发现，糖尿病组空间探索时间较正常组明显延长，给予慢性应激后，大鼠的探索时间较单纯糖尿病组更为延长。结果表明，糖尿病可以导致大鼠记忆能力下降，给予慢性应激后，会加速糖尿病大鼠记忆退化的程度。在**神经系统中，海马是与学习记忆和情绪、行为功能密切相关的重要脑区，因此推测，海马损伤可能是2 型糖尿病大鼠慢性应激后学习记忆能力严重下降的重要原因。综上所述，本实验以糖尿病模型和慢性应激模型为对照，探讨了2 型糖尿病联合慢性应激模型动物的学习记忆能力，HPA 轴相关**血浆水平以及靶点脏器的病理变化。结果表明，给予外界应激后，2 型糖尿病大鼠的HPA轴紊乱加剧，海马损伤加重，其表现出的认知功能障碍可能与以上损伤密切相关。