解说|204005-46-9|SU5416参考用途

描述

Semaxinib (SU5416) 是有效，选择性的血管内皮生长因子受体 (Flk-1/KDR) 抑制剂，IC50 为1.23 μM。

相关类别

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

靶点

Flk-1:1.23 μM (IC50)

体外研究

Semaxinib（SU5416）以剂量依赖性方式抑制VEGF驱动的有丝分裂发生，IC50为0.04±0.02μM（n = 3）。相比之下，Semaxinib（SU5416）阻断了HUVEC���FGF依赖性有丝分裂，IC50为50μM（n = 10）。 Semaxinib（SU5416）对Flk-1的选择性活性得到以下事实的支持：使用过表达EGF或胰岛素受体的NIH 3T3细胞测试Semaxinib（SU5416）表明完全缺乏活性（IC50>100μM）。通过配体刺激后的免*疫印迹证实了这一观察结果。当在过表达人PDGF受体β的NIH 3T3细胞中测试SU5416时，观察到IC50为20.26±5.2μM（n = 7），其对PDGF依赖性自磷酸化的效力低约20倍[1]。

体内研究

每日施用Semaxinib（SU5416）（ip，3mg / kg /天）抑制结肠中C6肿瘤的局部生长。对于在结肠中生长的肿瘤，与在后躯区域中生长的肿瘤相比，观察到相当水平的生长抑制（第16天为62％; P = 0.001）（第18天为54％; P = 0.001）。这些结果表明，Semaxinib（SU5416）可以在皮下植入部位以外的部位抑制肿瘤生长，其中预先存在的脉管系统可能不同[1]。用Semaxinib（SU5416）（25mg / kg）每日治*疗导致肿瘤生长速率显着降低，肿瘤块在植入后第22天达到对照动物中肿瘤质量的8％。在Semaxinib治*疗组中，新形成的胶质瘤微血管系统覆盖的组织区域明显减少，显示肿瘤生长受到抑制，表明初始肿瘤血管形成减少[2]。

细胞实验

3T3Her2和488G2M2是经过工程改造以过表达Her2并表达人PDGF-BB和人PDGF受体β的NIH3T3成纤维细胞系。两种细胞系在补充有2％CS和2mM L-谷氨酰胺的DMEM中培养。将C6，Calu 6，A375，A431和SF767T在其各自的生长培养基中以2×103细胞/100μL/孔接种在96孔平底板中。将Semaxinib（SU5416）在含有DMSO（<0.5％）的培养基中连续稀释，并在培养开始后1天加入到肿瘤细胞培养物中。 96小时后使用磺酰罗丹明B法测量细胞生长。使用四参数分析[1]通过曲线拟合计算IC50。

动物实验

小鼠[1]使用甲苯噻嗪（5mg / kg）和***（100mg / kg）的混合物麻醉雌性BALB / c nu / nu小鼠（20-22g; 12周龄）。在该外科手术过程中使用无菌技术。在腹部直接在结肠上制作一个小的中线切口（1厘米）。使用27号针头在结肠浆膜下植入C6细胞（0.5×10 6个细胞/动物）。植入后，肠的所有暴露部分都返回腹腔。使用6.0手术缝合线和伤口夹闭合腹膜和皮肤。手术后7天取出伤口夹。在植入后1天开始，每天一次用50μLip推注注射Semaxinib（SU5416）或DMSO治*疗动物。植入后大约13-16天，对动物实施安乐死，通过称重肿瘤或通过使用venier卡尺测量肿瘤来定量结肠上的局部肿瘤生长。肿瘤体积计算为长×宽×高的乘积。大鼠[3]雄性Sprague Dawley大鼠（n = 60,6-8周）随机分为5组：对照组（Con），Semaxinib（SU），肺切除术（PNx），Semaxinib +缺氧（SuHx）和Semaxinib + PNx（SuPNx）。采用SuHx协议。简而言之，给动物注射溶解在羧甲基纤维素（CMC）中的Semaxinib（25mg / kg）并暴露于缺氧（10％）4周，然后再次暴露于常氧。 PNx动物接受左肺切除术。在PNx手术后两天，施用Semaxinib（25mg / kg）。 Con组仅接受溶剂CMC。在基线（预先缺氧/术前），第2周和第6周使用超声心动图来确定心脏形态测量和功能。麻醉后2周和6周的手术/缺氧动物，并通过导管插入术进行右心室（RV）和左心室（LV）压力测量。

参考文献

[1]. Fong TA, et al. SU5416 is a potent and selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibits tyrosine kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. Cancer Res, 1999, 59(1), 99-106.

[2]. Vajkoczy P, et al. Inhibition of tumor growth, angiogenesis, and microcirculation by the novel Flk-1 inhibitor SU5416 as assessed by intravital multi-fluorescence videomicroscopy. Neoplasia, 1999, 1(1), 31-41.

[3]. Happé CM, et al. Pneumonectomy combined with SU5416 induces severe pulmonary hypertension in rats.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016 Jun 1;310(11):L1088-97.

[4]. Izquierdo-Garcia JL, et al. Metabolic Reprogramming in the Heart and Lung in a Murine Model of Pulmonary Arterial Hypertension. Front Cardiovasc Med. 2018 Aug 15;5:110.

1,3-Dihydro-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-2H-indol-2-one

semaxanib

(3Z)-3-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one

2H-Indol-2-one, 3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-1,3-dihydro-, (3Z)-

SU 5416

SU5416