对莱伯先天性黑蒙症患者而言，失明是一经出生就注定，需要一生去逐渐接受的事实。
它是一种在新生儿出生一年内就发病的罕见遗传病，每10万人中有2-3位不幸罹患。捕捉**痕迹的场景往往发生在，婴儿的目光不会追随悬挂晃动着的玩偶，对刺眼的光源却毫不避让。
随着年岁增长，患者的视野会是轮廓和阴影的集合，并在中年时，彻底跌入漆黑的失明深渊。而且，无药可医。
对10月中旬，在美国食品药品监管局（FDA）咨询委员会面前做术后陈述的几位莱伯先天性黑蒙症患者来说，他们大多不会后悔自己选择接受了一个基因疗法的临床试验，来对抗失明的到临。
12：0 ——听取患者反馈和查阅三期临床试验数据后，评估新药**性与有效性的FDA咨询委员会匿名投了全票，支持美国Spark Therapeutics公司的基因疗法“Luxturna”（针对RPE65基因异常的患者）上市。能否改变莱伯先天性黑蒙症无药可医的局面，只差临门 一脚：2018年1月前，FDA将做*后决定。
若成功上市，这将是美国**款针对遗传病的正式基因疗法，虽然2016年9月美国FDA快速通道在有争议的情况下有限度地批准了美国Sarepta公司** 杜氏肌营养**的基因****Exondys 51。在全球范围内，**款矫正遗传病的基因疗法是荷兰UniQure公司2012年在欧洲上市的Glybera。
作为用于**罕见病脂蛋白酯酶缺乏症的基因****，Glybera赚得名声，但落得一个令人唏嘘的结局。4月，UniQure公司宣布，不再重新申请Glybera的销售许可，10月后将退出市场。在100万美元/次的收费下，Glybera上市以来仅出售一次。
同样预测双眼**价格为100万美元的Luxturna能否带来一个新的开局？这尚在人们谨慎的期望之中。
但就基因疗法在莱伯先天性黑蒙症上的应用而言，用浙江大学医学部基础医学系教授、发现莱伯先天性黑蒙症第18个致病基因的祁鸣的话来说，这是“非常震撼的”。
RPE65
1869 年，DNA**被分离出来，元素周期表被发现。就在这一年，德国眼科医生西奥德·莱伯（Theodor Leber）**描述了发生在婴儿时期，因遗传性视网膜**而造成的严重视力损伤。莱伯先天性黑蒙症（Leber Congenital Amaurosis，LCA）由此得名，开��进入历史的视野。
在解释这种**为何造成视力困难前，先要提到维生素A在“看见”中扮演的角色。
早在古埃及时期，人们已经开始模糊地意识到，糟糕的摄食条件和夜盲症之间的关系。直到**次世界大战期间，研究人员才进一步缩小范围，将食物中的维生素A摄入不足和营养性夜盲症联系起来。
20世纪30年代，美国科学家乔治·沃尔德（George Wald）**确认，维生素A在视觉系统中扮演着何种角色。他发现，视网膜中的感光色素——视紫红质是由一种蛋白和维生素A组成的混合物。进一步地，沃尔德提了“视循环（Visual Cycle）”的概念。
这一循环是什么过程呢？**步，视紫红质接收到光线后，会改变维生素A的性状，将其与和蛋白分离，产生能量，将光能转化为电能，以此将信号沿视神经传导到脑 区。之后，原先的维生素A会被回收利用，恢复之前的形状，和蛋白重新结合，如此不断往复。正因为在视网膜上的发现，沃尔德获得了1967年的诺贝尔生理学 或医学奖。
RPE65基因被发现是很多年后。1993年，美国眼科研究所的研究员迈克·雷蒙（T.Michael Redmond）发现，在视循环中，一个蛋白在合成维生素A中必不可少，而这种蛋白正由RPE65基因编码产生。
1997年，RPE65基因被确认与莱伯先天性黑蒙症相关。RPE65基因“罢工”的患者会导致维生素A无法回收，不能和蛋白再度结合，从而导致视紫红质缺失，视觉信号无法传导至大脑，自然也就无法看清。
RPE65由此成为莱伯先天性黑蒙症**个被发现的致病基因，所以该基因出现问题的患者也被称为LCA2型患者。LCA2型是至今发现的22个致病基因中*常见的类型之一，约占总患者的6%。
左为LCA患者，右为健康人。两者的视网膜对比，LCA患者的血管组织更少，视网膜更薄，黄斑有所变化，没有中央暗斑。
LCA2型患者发病机制相对简单，“零部件”完整无缺，但需要一个能正常工作的RPE65基因来“重启”中断的视循环。
Spark Therapeutics公司经过三期临床试验，或即将上市的基因疗法“Luxturna”正是给LCA2型患者补上了正常的RPE65基因。但，用什么来输送这一基因？如何让这一基因“扎根”在患者体内？
“运输车”病毒
对。RPE65基因是“搭乘”病毒这辆听起来有些可怕的“车”进入患者体内的。
这并不是Spark Therapeutics公司的开创，事实上，在1990年，人类历史上**次基因**就已经用病毒作为运输工具，将目标基因引入患者体内。
比起针、电击、脂质颗粒等微量DNA运输工具，病毒被看作是自然界的基因运输高手。病毒的身躯很小，结构很简单，所“内置”的遗传信息也不多。但病毒的强大寄生能力让它的威力大大增加——病毒可将自己的遗传信息嵌入到宿主细胞中，代由宿主细胞来帮助自己繁衍后代。
这一特性被科学家所利用。如果病毒经过改良，不再具有致病性，阻止其在体内的复制，同时又让病毒携带着目标基因，是不是就可以达到基因引入的目的呢？
在1990年那场具有里程碑意义的手术上，美国国家卫生院的威廉·安德森（William Anderson）在重症联合**缺陷病患者身上测试了这一大胆设想。安德森选择的病毒是莫罗尼小鼠白血病病毒，经过改造，病毒能定位和进入人类细胞，但无法生成新的病毒。
这些经过改良的病毒携带着重症联合**缺陷病患者所欠缺的正常腺苷脱氨酶基因，顺利地为患者补上了，原本因丧失**功能而只能生活在封闭气泡舱里的患者终于得以像正常人一样生活。
但将普通病毒作为“运输车”的无方向盘“恶魔性”很快显现出现。1999年，英国和法国的医生“改进”安德森的方法，将携带所需基因的放进了造血干细胞。预期要**的**是治好了，但却造成多位患者都得了白血病。
问题出在，病毒将所需基因运输到了人体基因组DNA的什么位置？各司其职的DNA片段会因为突如其来的插入者而造成功能损害。
祁鸣的比喻很生动。他对澎湃新闻解释，“就像天上掉一个东西下来，那么它必须要有一个机场，或者是大海、沙漠，才能够**着陆。不能掉在杭州，也不能掉北京，不然把我们人砸死掉了对不对？”
而1965年被科学家所发现的腺相关病毒（AAV）是一个更为理想的“运输车”。AAV是目前所发现的结构*简单的单链DNA缺陷型病毒，在1984年被科学家提出，可为人体细胞引入外源DNA。
“AAV 的特点是能**地着陆在某一个地方——第19号染色体，正好那地方相当于大海或沙漠，是没有基因的，无人居住。这一伟大发现是上世纪80年代末，美国匹兹 堡大学中国留学生、我的同班同学肖啸博士的论文成果。”祁鸣说。正因为“着落点”是无人区，鲜少对已有DNA片段产生作用，AAV病毒作为“运输车”要更 为**。
而Spark Therapeutics公司的“Luxturna”正是通过AAV病毒，将RPE65基因**“着落”于视网膜。
布里犬“Lancelot”
明晰了LCA2患者的病理机制，找到了可能的解决方法，剩下要做的：证明方法**、有效。
而在人体上做试验，即临床试验之前，科学家必须先在动物模型上验证方法的有效性、**性。
正在科学家们埋头于实验室，想通过常规的方法——敲除RPE65基因，构建LCA2动物模型时，大自然给了科学家一个馈赠：一只天生失明、长着浅棕色长毛的 布里犬。当兽医发现这只布里犬时，它的症状和莱伯先天性黑蒙症患者类似，后经检查证实，它确是RPE65基因出现故障！
一个“**”的动物模型从天而降。“Luxturna”基因疗法的核心人物：美国宾夕法尼亚大学眼科教授琼·贝内特（Jean Bennett）和同为眼科教授、她的丈夫艾伯特M·马奎尔（Albert M. Maguire），也在此时开始了他们和基因**莱伯先天性黑蒙症长达10多年的接触。
2001年，一篇以贝内特为通讯作者、马圭尔为参与者的论文在《自然-遗传学》上发表。在那只类莱伯先天性黑蒙症的布里犬上，贝内特和合作者们测试了用AAV病毒携带野生型RPE65基因进行**的有效性。
测试结果是：布里犬的视力得到显着改善。**后数周，布里犬不再撞倒路上的障碍物，可以顺利地自我导航，通过障碍路段。
这只不幸又有幸的布里犬被取名为“Lancelot”，和神话中勇敢、乐于助人的圆桌骑士同名。
同年，为纪念它所作贡献，Lancelot被带到美国国会大厦前，留下了“英雄照”。
有依可循的是，至少在术后8年，Lancelot依然享受着基因疗法带来它的改变。
人体临床试验
Lancelot身上的科学奇迹没有顺理成章地推动人体临床试验的开展。这和基因**陷入低谷的大背景有关。
1999 年，美国18岁男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在一项基因**的临床试验中不幸去世，致死原因是**反应带来的细胞因子风暴。加之前文所述，2003年，5位接受基因**的儿童不 约而同地患上白血病。一时之间，基因**从之前遍地开花的狂热，一下子跌到人人避之的谷底。
各国监管机构亮起了红灯，出台了严格的限制措施，和基因**相关的科研经费一度“断粮”。
“我们的船都已经扬起帆了。但要找到对临床试验的支持，真的太难了，更不用是儿童的临床试验了，哪怕我们知道他们会是*终的受益者。”近日，贝内特在接受《金融时报》的采访时回忆说。
一停滞就是几年过去。2005年，凯瑟琳·海伊（Katherine High）向贝内特伸出了橄榄枝，改变了这一僵局。海伊研究血友病，同样遭受基因**低谷期的困境，她跳槽至美国费城儿童医院，希望能继续开展基因**的临床试验。
费城儿童医院被海伊说服了，但设置了前提条件：除了研究血友病，还需要研究一个儿童病。正是这个条件，使得海伊敲开了贝内特办公室的大门。
在贝内特夫妇看来，尽管有历史的前车之鉴，莱伯先天性黑蒙症的临床试验有科学理论加持的**性。在人人捏把汗的细胞因子风暴上，莱伯先天性黑蒙症有自己的优 势：眼睛是**豁免部位，而且体积较小，出现**排斥的可能性大大降低。再者，Lancelot的成功已经带来动物模型上的借鉴，犬类的眼睛大小和人类相 近。
几经波折后，2008年，《新英格兰医学杂志》同时发表了来自两个独立研究团 队的临床试验报告。英国伦敦大学学院和贝内特团队各自在3位LCA2患者身上进行了基因**，并分别汇报了术后12个月和5个月的情况。令人欣喜的是，患 者都没有出现严重的**排斥反应，且视力都得到改善。
通过研究人员公开的手术视频，我们得以知道医生如何通过一根极细的针，将载有数以亿计的RPE65基因（cDNA）的AAV病毒注射在视网膜下腔。注射的**位置在视网膜色素上皮细胞和脉络膜之间，这是视网膜细胞的入口。
“我们的眼球相当于照相机的镜头，眼睛后面的视网膜是屏幕。针插入的时候，它不是把‘镜头’给刺穿了，眼球上面有一层薄膜，它就贴着薄膜，转到眼睛的后面 去。”祁鸣解释说：“AAV载着正常的基因拷贝，注射到那去，正常的基因拷贝就会自动整合到眼球后面的视网膜细胞里，产生正常的RPE65蛋白，然后就把 ‘屏幕’——视网膜修复好了。”
伦敦大学学院和贝内特团队分别进行了障碍走测试。 伦敦大学学院组的病人在术前需要77秒走出迷宫，期间7次碰到障碍物，2次迷失方向。术后6个月，形成显着对的是，病人仅花14秒就找到了出口，没有一次 碰到障碍物。虽然贝内特团队的障碍设计有所不同，但类似的是，患者术后能显着地避让障碍物。
得到小规模的临床实验结果后，贝内特团队分别扩大了规模，先后在2007- 2012年和2013 - 2015年开始了11人和31人的临床试验，并从先前的只做单眼，开始为双眼**。
三期试验的31名被试者中，2位中途退出，接受**的29位中有27位（93%）的视力得到显着改善，21位（72%）被试者在**后一年，仍能通过视力测试。
后续的跟踪观察仍在继续，按照FDA的要求，贝内特团队所在的Spark Therapeutics公司需要随访这些病人的状况直至2029年。
100万美元/对
贝内特夫妇将LCA2基因疗法的**授权给了Spark Therapeutics，放弃了从中抽取分红。
和贝内特不同，资本圈对Spark Therapeutics的热捧使得这个2013年成立、2015年在纳斯达克上市的基因**公司已经估值30亿美元。但是，华尔街看好的其实是Spark Therapeutics另一款在开发中的针对血友病的基因疗法。
“Luxturna”的商业前景并非被所有人看好。对于传统药企而言，开发像莱伯先天性黑蒙症之类的罕见儿童病的**并不是一笔划算的买卖，可能面临收支无法平衡的局面。
尽管Spark Therapeutics表示将在明年FDA正式批准后才公布定价。但市场和圈内已经做出预测：单眼**70万-90万美元，双眼**100万美元。
荷兰UniQure公司2012年在欧洲上市的全球**款基因****Glybera同样定价100万美元/次。高调的开场却迎来悲凉的结局：4 月，UniQure公司宣布，不再重新申请Glybera的销售许可，10月后将退出市场。据悉，上市之来，Glybera仅售出一次，尽管治好了脂蛋白 酯酶缺乏症。
相对于脂蛋白酯酶缺乏症1/100万的发病率，同属罕见病的莱伯先天性黑蒙症的2-3/10万要相对“寻常”，但Luxturna依然逃不过价格太过昂贵、受众面小的困境。
一些可能的付费方式或能缓解天价费用。比如8月获得FDA上市批准的诺华CAR-T（Kymria）产品定价47.5万美元/位，但表示可依据疗效付费，没有效果则退还费用。
而在疗效上，Luxturna仍然没有消除所有人的质疑。尽管患者在术后都得到显着视力改善，但和健康人相比，视力仍存在差距，也可能伴随眼震之类的副作用。还有的意见认为，Luxturna带来的疗效能持续多长时间仍有待观察。
2013 年，美国佛罗里达大学眼科教授威廉·豪思沃斯（William Hauswirth）参与发表一篇论文，认为和Luxturna类似的基因疗法在术后，仍然无法阻止视网膜的继续恶化。值得一提的是，豪思沃斯受雇于另一 家基因**公司，和Spark Therapeutics存在一定竞争关系。
患者术后是不是会随着年数的增加而视力退化？尚待时间验证。但科学家指出，已经接受过**的患者很难再接受**次**。因为**系统对引入过一次的AAV病毒有“记忆”功能，或有更高风险。
但不可否定的是，Luxturna的成绩单为遗传性失明乃至其他基因**带来**的希望。
祁鸣每周四会在浙江大学**附属医院坐诊。去年他参加学术会议，听说了Luxturna对6-48岁的病人都适用。回去后，他就给气馁的病人打气：“现在已 经可以治RPE65型了，从6岁就可以治，瞎了一辈子的都可以治好。虽然你的类型暂时还没有，也不要灰心，说不定过几年就有了。”